加味逍遙顆粒聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖型多囊卵巢綜合征療效觀察

徐美芬

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床常見的內(nèi)分泌和代謝紊亂性疾病，好發(fā)于肥胖群體，是引起育齡期婦女月經(jīng)紊亂、無排卵性不孕的主要因素，其病理特征主要為高雄激素血癥、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂[1]。長(zhǎng)期排卵稀發(fā)或無排卵、高雄激素血癥、月經(jīng)異常等是其常見臨床表現(xiàn)[2]。目前PCOS患者多伴隨肥胖或超重現(xiàn)象，機(jī)體存在高胰島素水平，糖脂代謝紊亂和性激素水平失衡是引發(fā)肥胖型PCOS的重要因素[3]。本研究探討肥胖型PCOS的臨床療效及對(duì)患者糖脂代謝和性激素水平的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院2015年5月—2017年5月收治的肥胖型PCOS患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組48例，平均年齡（25.2±4.1）歲；平均病程（4.1±1.8）年；體質(zhì)指數(shù)（BMI）（28.6±1.7）kg/m2。觀察組 48 例，平均年齡（25.6±3.9）歲；平均病程（4.3±2.0）年；BMI（28.4±1.8）kg/m2。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合參考《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[4]制定西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①無排卵或稀發(fā)排卵；②高雄激素血癥，臨床表現(xiàn)為多毛、痤瘡等或有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)支持；③超聲檢查卵巢有多囊改變。以上癥狀符合2條即可確診。（2）符合中醫(yī)腎虛血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)臨床診療指南釋義（婦科疾病分冊(cè)）》[5]有關(guān)腎虛血瘀型標(biāo)準(zhǔn)制定：①主證為經(jīng)色暗紅或紫黑，經(jīng)行不暢或夾血塊，婚后不孕，腰骶酸痛，痤瘡，腹部肥胖；②次證為頭暈耳鳴，小腹冷痛，口干不欲飲，性欲減退；③舌脈，舌淡暗，或有瘀斑、瘀點(diǎn)，苔薄白，脈沉緩或弦澀。主證兼任意2項(xiàng)次證，結(jié)合舌脈者即可診斷。（3）體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥25kg/m2[6]。（4）年齡 18～40 歲；（5）病程≤5 年；（6）近期無生育計(jì)劃，就診時(shí)確認(rèn)無妊娠；（7）自愿參加本次研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心肝腎等器質(zhì)性疾病者；（2）溝通障礙，嚴(yán)重精神疾病者；（3）甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等原因?qū)е碌母咝奂に匮Y；（4）卵巢早衰、下丘腦性閉經(jīng)等因素引起的排卵障礙；（5）過敏體質(zhì)，對(duì)研究藥物過敏者；（6）治療前2個(gè)月服用過影響內(nèi)分泌和代謝的藥物；（7）患有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；（8）依從性差，難以配合者。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組在患者月經(jīng)或撤退性出血第3天后給予二甲雙胍（MET）（0.25g，上海北杰集團(tuán)關(guān)東藥業(yè)有限公司，批號(hào)：150304）1 次 0.5g，飯后口服，1 天3次。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味逍遙顆粒（2g，四川寶興制藥有限公司，批號(hào)：150407）治療，1袋/次，1天2次溫水沖服。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月，期間月經(jīng)或撤退性出血時(shí)停藥，待3天后再次給藥。

2.2 觀察指標(biāo)及方法 治療前、后月經(jīng)或撤退性出血第3天后采集每位患者空腹靜脈血8mL，離心后取血清分兩份（4mL），置于無菌抗凝管中，一份檢測(cè)糖脂代謝指標(biāo)，另一份用于性激素水平檢測(cè)。選用全自動(dòng)生化分析儀（日本光電，型號(hào)MEK-8222K），應(yīng)用膽固醇氧化酶法檢測(cè)總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG），空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）采取葡萄糖氧化酶法測(cè)定；試劑盒均由煙臺(tái)澳斯邦生物工程提供，各操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（瑞士羅氏，型號(hào)Elecsys2010），運(yùn)用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定雌激素（E2）、睪酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH），試劑盒由德國(guó)羅氏提供，各操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。記錄患者治療期間因藥物引起的惡心、腹瀉、低血糖等不良反應(yīng)/事件。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS21.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采取 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]痊愈：月經(jīng)周期恢復(fù)正常，從月經(jīng)周期第10天開始，對(duì)排卵情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，超聲提示卵泡直徑不足1.5cm者進(jìn)行隔日監(jiān)測(cè)，卵泡直徑不低于1.6cm者進(jìn)行每日監(jiān)測(cè)，直至卵泡發(fā)育成熟形成優(yōu)勢(shì)卵泡并自發(fā)排卵3個(gè)周期；顯效：月經(jīng)周期基本正常，基本在40天以內(nèi)，經(jīng)B超檢查卵巢形成優(yōu)勢(shì)卵泡并自發(fā)排卵2個(gè)周期；有效：有1次以上月經(jīng)自然來潮，經(jīng)B超檢查形成優(yōu)勢(shì)卵泡1個(gè)周期；無效：月經(jīng)周期無明顯變化，B超監(jiān)測(cè)未形成優(yōu)勢(shì)卵泡。總有效率=

3.2 兩組肥胖型PCOS患者臨床療效比較 觀察組治療3個(gè)月后總有效率達(dá)91.7%（44/48），顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組肥胖型多囊卵巢綜合征臨床療效比較[例（%）]

3.3 兩組肥胖型PCOS患者糖脂代謝指標(biāo)比較 與治療前對(duì)比，兩組治療3個(gè)月后血清TC、LDL-C、TG、FBG、FINS 水平均明顯降低（P＜0.05），且觀察組以上指標(biāo)下降更明顯（P＜0.05）。見表 2。

3.4 兩組肥胖型PCOS患者性激素水平比較 兩組治療3個(gè)月后血清T、FSH、LH水平較治療前均顯著降低（P＜0.01），E2水平均顯著升高（P＜0.01），且觀察組上述指標(biāo)改善更顯著（P＜0.01）。見表3。

3.5 不良反應(yīng)比較 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉1例，嘔吐2例，低血糖1例；觀察組發(fā)生腹瀉1例，嘔吐1例，低血糖1例。與對(duì)照組8.3%（4/48）比較，觀察組不良反應(yīng)率為6.3%（3/48），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.154，P=0.695）。兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

4 討論

PCOS臨床治療原則以調(diào)節(jié)性激素分泌和減輕胰島素抵抗為主。MET屬胰島素增敏藥物，具有改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)性激素水平等藥理作用，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肥胖型PCOS的臨床治療。作用機(jī)制[8]：（1）二甲雙胍可以顯著抑制肝糖原的合成，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性及對(duì)葡萄糖的攝取，使胰島素水平降低，改善胰島素抵抗，降低患者體質(zhì)量；（2）二甲雙胍可直接抑制PCOS患者的卵泡膜細(xì)胞和腎上腺分泌雄激素，促進(jìn)性激素結(jié)合球蛋白SHBG的合成，進(jìn)而間接降低雄激素水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]表明，MET可通過降低患者炎癥反應(yīng)、降低胰島素水平等途徑，顯著改善PCOS雌鼠各項(xiàng)體征。一項(xiàng)Meta分析[10]顯示，PCOS采取中西醫(yī)結(jié)合治療較單一西藥治療的效果更為突出。

表2 兩組肥胖型多囊卵巢綜合征治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較（mmol/L，x±s）

表3 兩組肥胖型多囊卵巢綜合征治療前后性激素水平比較（x±s）

PCOS屬中醫(yī)“閉經(jīng)”、“不孕”等范疇，肥胖型PCOS為本虛標(biāo)實(shí)之證，脾腎陽虛、痰濕血瘀、肝氣郁滯是其主要病機(jī)。其治則應(yīng)以疏肝解郁、健脾化濕、補(bǔ)腎化痰為主。加味逍遙顆粒是由柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、半邊蓮、丹皮、薄荷等組成的中成藥，其中柴胡為君藥有疏肝解郁的功效；當(dāng)歸有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血散瘀的功效，白芍有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛的功效，同為臣藥；白術(shù)、茯苓能夠益氣健脾、燥濕利水，丹皮、半邊蓮具有清熱解毒、活血消腫的功效，薄荷可透肝經(jīng)、解郁熱，共為佐使藥[11]。諸藥調(diào)和、相輔相成，正好切合肥胖型PCOS中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，發(fā)揮補(bǔ)脾腎、養(yǎng)血舒肝、散瘀利水的作用。研究[12]表明，加味逍遙散能夠有效改善肥胖型PCOS患者月經(jīng)失調(diào)、排卵障礙。本研究顯示，與僅予以MET治療的對(duì)照組（77.1%）相比，采取加味逍遙顆粒聯(lián)合MET治療的觀察組治療3個(gè)月后總有效率達(dá)91.7%（P＜0.05），提示肥胖型PCOS采用MET聯(lián)合加味逍遙顆粒方案治療更有利于改善患者月經(jīng)周期和排卵周期，提高整體臨床效果[13]。同時(shí)本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且治療期間均未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

肥胖型PCOS患者機(jī)體糖脂代謝紊亂、性激素水平失衡現(xiàn)象較正常體質(zhì)量者更為嚴(yán)重[14]。本研究中觀察組治療3個(gè)月后血清糖脂代謝指標(biāo)TC、LDLC、TG、FBG、FINS水平較對(duì)照組明顯降低，提示肥胖型PCOS采取加味逍遙顆粒聯(lián)合MET方案治療能改善患者機(jī)體糖脂代謝紊亂。加味逍遙顆粒中白術(shù)、茯苓能夠健脾燥濕，減少脂肪堆積，有效降低體質(zhì)量[15]；同時(shí)白術(shù)還能補(bǔ)脾腎虧虛，運(yùn)化水谷，加快葡萄糖攝入利用，維持機(jī)體糖脂代謝均衡[16]。文獻(xiàn)報(bào)道[17]顯示，PCOS的發(fā)生發(fā)展與下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為E2分泌減少，LH、雄激素水平上升。同時(shí)患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙，引起LH水平升高，促進(jìn)FSH合成分泌，導(dǎo)致卵泡成熟受到抑制，月經(jīng)、排卵周期失常。本研究中與對(duì)照組同期對(duì)比，觀察組治療3個(gè)月后性激素T、FSH、LH水平均顯著降低，且E2水平顯著升高（P＜0.01），說明加用加味逍遙顆粒治療肥胖型PCOS能有效調(diào)控機(jī)體性激素分泌功能，加味逍遙顆粒中當(dāng)歸、白芍能夠通過調(diào)節(jié)機(jī)體FSH、LH及其比值，提高E2分泌等途徑促進(jìn)卵泡細(xì)胞成熟，增加排卵率[18]；另外，當(dāng)歸還可通過調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸功能，調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平[19]。

綜上所述，加味逍遙顆粒聯(lián)合MET治療肥胖型PCOS能有效恢復(fù)月經(jīng)周期，改善臨床癥狀，可能與其明顯調(diào)節(jié)患者糖脂代謝、性激素水平密切相關(guān)。