超低頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對孤獨癥譜系障礙兒童的療效

竇云龍，張瑩瑩，雍曾花，蔡丹丹，朱恒娟，袁寶強

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)簡稱孤獨癥，與自閉癥同義，是一種發(fā)病于嬰幼兒時期的神經(jīng)發(fā)育性疾病，以社會交往障礙、溝通交流障礙、活動內(nèi)容和興趣的局限及刻板重復(fù)的行為方式為基本特征。多數(shù)患兒伴有不同程度的智力發(fā)育落后和感覺統(tǒng)合失調(diào)。該病的病因復(fù)雜，至今尚不明確，可能與遺傳因素、腦器質(zhì)因素、神經(jīng)生化因素、免疫學因素等有關(guān)[1]。自上世紀50年代發(fā)現(xiàn)以來一直無特效的治療手段，如不經(jīng)過專業(yè)康復(fù)訓(xùn)練，約2/3的患兒成年后無法獨立生活[2]。經(jīng)顱磁刺激治療是目前康復(fù)治療技術(shù)中的研究熱點，起初用于失眠和抑郁癥的治療，近年逐漸應(yīng)用于神經(jīng)康復(fù)和精神康復(fù)領(lǐng)域[3]。它能夠無創(chuàng)傷地穿過顱骨，有效地作用于腦組織，相比于傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練有無可比擬的優(yōu)點。經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用到ASD中的年數(shù)尚短，現(xiàn)處于研究探索階段，且多集中在高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激方面，而超低頻經(jīng)顱磁刺激對ASD兒童的影響尚未見文獻報道[4-5]。我科自2015年開始應(yīng)用超低頻經(jīng)顱磁刺激配合常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練治療孤獨癥患兒，療效較好?，F(xiàn)將我科2年來的治療資料進行研究，以探討超低頻經(jīng)顱磁刺激在ASD患兒中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月～2017年10月在我科治療的ASD患兒60名。入選標準為：符合美國精神科學會出版的精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-fifth edition, DSM-5)中關(guān)于ASD的診斷標準[6]；兒童孤獨癥評定量表(Childhood autism rating scale, CARS)評分≥30分。排除嚴重軀體疾病、兒童精神分裂癥、童年瓦解性精神障礙、癲癇等疾病。將以上患兒按住院病歷的單雙號分為2組各30例。①對照組：男28例，女2例；年齡(45.85±5.03)個月；②觀察組：男26例，女4例；年齡(43.31±6.01)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法 對照組僅接受ABA行為訓(xùn)練、感覺統(tǒng)合治療和言語治療，觀察組在對照組治療項目基礎(chǔ)上加用超低經(jīng)顱磁刺激治療。①超低頻經(jīng)顱磁刺激治療：采用KF-10型號的超低頻經(jīng)顱磁刺激治療儀(Infra-low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation,ILF-TMS)。該治療儀可選擇各種神經(jīng)遞質(zhì)對應(yīng)的參數(shù)，針對性地輸入單個或組合特征頻率的磁場。本文觀察組選用統(tǒng)一的治療方案：γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)、谷氨酸(glutamic acid, GLu)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)各10min。共30min。②應(yīng)用行為分析療法(applied behaviour analysis，ABA)：ABA是科學的應(yīng)用行為分析療法，康復(fù)治療師遵照ABA的理念和原則，以一對一的模式進行治療。患兒一般同時學5個治療項目，項目依照患兒的年齡和病情選定。包括：模仿項目(一步模仿、二步模仿、聲音模仿、口形模仿等)；理解語言/聽指令(一步指令、二步指令、認識東西和圖片等)；表達語言(講出物品的名稱、描述圖片或復(fù)述故事情節(jié)，回答有關(guān)對此問題的詢問)；認知概念(包括顏色、形狀、形容詞、代詞、介詞、性別、物品的作用、相同和區(qū)別、分類、回答“為什么”、什么時候、在哪里的問題等)；社會交往(社交問題、交流社會信息……，學會問問題，轉(zhuǎn)告語言等)；生活自理(洗臉，洗手，刷牙、做飯等)；休閑、游戲(排列積木、講故事……等)等。ABA采用回合式教學，即“發(fā)出指令-作出反應(yīng)-結(jié)果(強化或輔助)-停頓-發(fā)出指令”的模式循環(huán)強化練習。每次治療60min。③言語治療：以加強溝通為基礎(chǔ)，在建立溝通后順勢誘導(dǎo)。內(nèi)容包括：a.注意力訓(xùn)練：模仿動作，聽口令做動作，叫名反應(yīng)等；b.強化發(fā)音：呼吸訓(xùn)練，把孩子無意識的發(fā)音轉(zhuǎn)化為有意識發(fā)音，或糾正發(fā)音；c.理解性言語訓(xùn)練：表情的識別，物品的識別，字句的理解等；d.表達性言語訓(xùn)練：發(fā)單音，仿說詞、句，自動說，簡答，代名詞的使用，對話與敘述等。每次30min。④感覺統(tǒng)合訓(xùn)練(sensory integration training)：包括觸覺訓(xùn)練(如用軟毛刷或指腹輕擦患兒皮膚，大籠球游戲，羊角球游戲，海洋球池游戲等)；平衡覺訓(xùn)練(抱筒游戲、旋轉(zhuǎn)浴盆游戲、網(wǎng)纜游戲、平衡臺游戲等)；本體感覺訓(xùn)練(趴地推球，蹦蹦床游戲，獨腳凳游戲，滑板游戲等)等，根據(jù)患兒病情進行針對性練習。每次30min。所有治療均為1d/次，1周連續(xù)5d。

1.3 評定標準 治療前后對2組ASD患兒的孤獨癥行為量表(autism behavior checklist，ABC)和兒童孤獨癥評定量表(Childhood autism rating scale，CARS)評分進行比較。ABC量表的總分158分，篩查界線為57分，診斷分為>67分；CARS量表總分為60分，得分≥30分可診斷為ASD。并對2組的ASD的2項核心癥狀包括“持久性的社會交流障礙、狹隘刻板興趣行為”進行比較。

2 結(jié)果

治療12周后，2組的ABC及CARS評分均較治療前明顯減少(P<0.05)，且觀察組更低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后ABC及CARS評分比較分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

治療12周后，2組核心癥狀改善率均≥80%，觀察組的核心癥狀總改善率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后核心癥狀改善情況比較例

與對照組比較，aP<0.05

3 討論

ASD的發(fā)病機制尚不清楚，但通過大量的神經(jīng)病理、生理及生化研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童存在神經(jīng)遞質(zhì)的異常。1961年Schain和Freedman就發(fā)現(xiàn)ASD患者血小板中5-HT濃度升高，Glu、γ-氨基丁酸(γ-Aminobutanoic acid，GABA)和其他氨基酸顯著下降[7]。5-HT和兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)關(guān)系密切，兩者有反饋調(diào)節(jié)作用，參與大腦的興奮、覺醒和認知等功能。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)Glu和GABA是一對相互拮抗的神經(jīng)遞質(zhì)，前者具有興奮作用，后者具有抑制作用。Hussman[8]認為這對神經(jīng)遞質(zhì)失衡可能是ASD發(fā)病的主要機制之一。大量文獻證實ASD患兒腦內(nèi)存在神經(jīng)遞質(zhì)Glu和GABA系統(tǒng)的改變。Purcell等[9]對10例ASD患兒進行尸檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小腦存在Glu的AMPA受體亞型和轉(zhuǎn)運體異常。Oblak等[10-11]發(fā)現(xiàn)ASD患兒扣帶回前部及下部皮層的苯二氮結(jié)合位點處的GABAa密度顯著降低，而這部分區(qū)域是參與各種社會交往行為和其他交流行為的重要區(qū)域。

超低頻經(jīng)顱磁刺激治療是一種新穎的物理治療方法。它根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)和腦電超慢波頻率的對應(yīng)關(guān)系，通過磁場在腦中產(chǎn)生毫赫茲(mHZ)的感應(yīng)電流，調(diào)節(jié)各種遞質(zhì)的電活動，進而影響腦組織的生理功能。這種調(diào)節(jié)作用，不直接刺激神經(jīng)細胞產(chǎn)生動作電位，而是將原動作電位的功效進行放大和平衡。本研究選用的刺激方案為GABA、GLU、NE各10min，從現(xiàn)有的文獻上來看該方案可能是平衡以上神經(jīng)遞質(zhì)的功能，提高效率，也改善大腦皮層興奮性，從而達到治療作用[12-13]。同時，超低頻經(jīng)顱磁刺激也能改善腦部血液循環(huán)，提高皮層代謝，對兒童神經(jīng)心理發(fā)育有較好的促進作用[14-15]。應(yīng)用行為分析療法、言語治療和感覺統(tǒng)合訓(xùn)練，均是目前比較成熟、有效的治療方法[16]。因為單獨運用某種治療方法無法全面地治療孤獨癥，也沒有證據(jù)表明哪一種治療方法顯著優(yōu)于另一種。所以，目前以上治療方法有相互融合的趨勢；它們的共同點是運用強化技術(shù)，不斷強化正確的行為，弱化異常行為，逐漸增進兒童對環(huán)境、教育和訓(xùn)練內(nèi)容的理解和服從，提高社會交流能力、言語功能，并弱化刻板性行為。文獻報道表明，綜合康復(fù)訓(xùn)練可以有效地改善孤獨癥患兒的臨床癥狀，提高其日常生活能力[17-18]。本研究也表明綜合應(yīng)用行為分析療法、言語治療和感覺統(tǒng)合訓(xùn)練對改善ASD患兒的核心癥狀有較好的效果，而加用超低頻經(jīng)顱磁刺激治療可能會更加有效的改善ASD核心癥狀。

ABC和CARS是目前普遍采用的評估ASD的量表，前者屬于篩查量表，后者屬于診斷量表，兩種量表均有較高的信度和效度[19-20]。本研究，我們不僅分析了治療前后的ABC和CARS評分，還參考了患兒核心癥狀的改善率，盡量提高研究結(jié)果的準確性。但對于經(jīng)顱磁刺激治療的效果還需要考慮部分安慰劑效應(yīng)，因為臨床難以做到雙盲隨機對照，難以排除心理的干擾。如ILF-TMS治療儀體型較大，開機時有嗡嗡的響聲，醫(yī)務(wù)人員、患兒和家屬都是知情的，其他家長也是知情的且會對既往的效果進行正面的宣傳，可能會產(chǎn)生正面的心理影響。

因超低頻經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用于我科的時間尚短，本研究還存在一些不足，如樣本量小，干擾因素較多，隨訪時間短等，今后我們將繼續(xù)研究，逐漸完善相關(guān)不足。