1例46，XX，男性性反轉(zhuǎn)綜合征新生兒病例報告及文獻回顧

葉圣龍 張愛青 魏瑗 趙揚玉 王永清

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 婦產(chǎn)科，北京 100191)

46，XX，男性性反轉(zhuǎn)綜合征(46，XX，male sex reversal syndrome)是一類性別分化異常導(dǎo)致的罕見疾病。患者染色體核型為46，XX，但性腺為睪丸，第二性征男性表型，體內(nèi)也沒有子宮、輸卵管及卵巢。雖有男性表型，但因缺乏正常Y染色體，患者可表現(xiàn)為無精及不同程度的性腺發(fā)育不全，如幼稚陰莖、尿道下裂。本病以補充雄激素促進第二性征發(fā)育、維持性欲為治療原則。既往病例多因患者成年后生精功能障礙引發(fā)原發(fā)性不育就醫(yī)，最終確診，幾乎沒有通過產(chǎn)前診斷在新生兒期識別并確診的報道。而本例患者，因孕期超聲可疑外生殖器異常，通過羊水穿刺完善核型檢查，初步診斷本病，最終對新生兒復(fù)查，確診本病。回顧本病分子生物學(xué)機制后，基于本病例我們重點介紹本病產(chǎn)前超聲診斷、遺傳學(xué)診斷等產(chǎn)前診斷的可行性和局限性。

1 臨床資料

1.1 孕婦孕期一般情況 孕婦32歲，孕期規(guī)律產(chǎn)檢。早孕期因先兆流產(chǎn)口服地屈孕酮兩周;孕7+1周診斷亞臨床甲狀腺功能減退，口服左甲狀腺素鈉片控制甲狀腺功能正常。孕期胎兒發(fā)育符合孕周，孕16+周唐氏篩查低風(fēng)險(1∶1500)。孕25周OGTT試驗結(jié)果正常。孕30周胎兒超聲心動檢查，結(jié)果正常。

孕39+周自然臨產(chǎn)入院，經(jīng)陰道順產(chǎn)一活嬰，產(chǎn)程順利?；純撼錾w重3340g，身長48cm，Apgar評分均10分。

孕婦為經(jīng)產(chǎn)婦，曾于2012年孕足月自然分娩一男嬰，3030g，健康。

1.2 胎兒外生殖器宮內(nèi)診斷相關(guān)檢查 孕22+周產(chǎn)檢超聲未提示異常;孕31+周超聲提示胎兒外生殖器異常。超聲表現(xiàn)為:未探及正常形態(tài)外生殖器結(jié)構(gòu)，可顯示陰囊及左側(cè)陰囊內(nèi)睪丸，右側(cè)陰囊小，呈條狀中等回聲，內(nèi)未探及睪丸，短小彎曲的陰莖位于分裂的陰囊之間，符合部分型陰莖陰囊轉(zhuǎn)位、尿道下裂表現(xiàn)(圖1)。

孕31～34周時，孕婦曾于4家三甲醫(yī)院復(fù)查超聲，均提示外生殖器形態(tài)異常，有一家醫(yī)院診斷考慮“胎兒左側(cè)陰唇內(nèi)見非均質(zhì)偏強回聲，大小約1.2 cm×0.5cm，胎兒外生殖器左側(cè)形態(tài)異常，考慮‘左側(cè)斜疝’可能”。

該孕婦于孕32+周行臍帶血穿刺查SNP(單核苷酸多態(tài)性)及染色體核型均提示為46，XX，充分向孕婦及家屬告知目前產(chǎn)前診斷的局限性和臨床預(yù)后的不確定性，夫妻雙方表示充分知情，要求繼續(xù)妊娠。

1.3 新生兒相關(guān)檢查 新生兒查體:心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。會陰區(qū)左側(cè)可見一囊袋樣物，內(nèi)可觸及一囊性結(jié)構(gòu)，大小約1.0 cm×1.0cm，活動好。右側(cè)可見疑似陰囊樣結(jié)構(gòu)，未觸及睪丸;會陰區(qū)正中可見長約1.0cm的陰莖，陰莖頭端未見尿道口，陰莖系帶中央可見尿道開口，排尿通暢，肛門通暢(圖2)。

圖1 胎兒宮內(nèi)超聲圖像

圖2 新生兒生殖器外觀

新生兒腹部超聲證實，雙側(cè)陰囊內(nèi)可見睪丸回聲，回聲均勻，左側(cè)睪丸0.6cm×0.6cm;右側(cè)睪丸1.1cm×0.5cm，盆腔內(nèi)未見子宮回聲。

新生兒出生后染色體:核型為46，XX;Y染色體微缺失檢測:SRY缺失，以及s Y84(AZFa)、s Y86(AZFa)、s Y127(AZFb)、sY134(AZFb)、sY254(AZFc)、s Y255(AZFc)缺失。

2 討論

2.1 男性SRS的分子生物學(xué)機制 人類的性別決定和分化包括3個步驟:精卵結(jié)合，染色體性別形成;性腺分化，性腺性別形成;性腺激素作用下，生殖系統(tǒng)分化發(fā)育、第二性征形成，表型性別形成。

性腺的形成是多基因參與的有序、級聯(lián)、協(xié)調(diào)表達的過程[1]。Y染色體短臂上有一區(qū)段稱為睪丸決定因子(testis determining factor，TDF)，具有男性化的強烈作用，決定著原始生殖嵴向睪丸分化[2]。Y染色體性決定區(qū)(sex-determining region on the Y chromosome，SRY)定位于Y染色體短臂Yp11.3的結(jié)構(gòu)基因，編碼一種DNA結(jié)合蛋白，促使原始性腺發(fā)育成睪丸[3，4]。SRY基因是TDF的最佳候選基因，甚至曾被視為性分化的開關(guān)基因，由此解釋男性性反轉(zhuǎn)機制為父源生殖細胞在染色體減數(shù)分裂期，X染色體與Y染色體間發(fā)生不平衡交換，使Y染色體上的SRY基因片段易位到X染色體短臂上，從而使患者在沒有Y染色體存在下，仍有男性性腺發(fā)育。但10%男性性反轉(zhuǎn)病例中沒有檢測出SRY基因，說明除SRY基因外還存在其它的基因參與性別決定。最近研究發(fā)現(xiàn)，除SRY基因外，SOX9、SF1、AMH、WT1及DAX1等基因相互作用，通過改變性別決定過程中蛋白的水平或者蛋白的功能參與性別分化過程的調(diào)節(jié)[5，6]。

SRY基因相關(guān)的高遷移率蛋白家族基因-9(SRY-related HMG box 9，SOX9)定位于17q24.3-q25.1區(qū)域，編碼保守的高遷移率族蛋白(high mobility group protein，HMG)，參與性別決定方面的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，和SRY HMG-box有60%的同源性，在缺乏SRY的情況下，SOX9的過度表達亦可啟動睪丸分化[7，8]。類固醇生成因子1(steroidogenic factor-1，SF1)能夠協(xié)同SRY基因，提高SOX9的水平。WT1基因可協(xié)同SRY，還可促進苗勒管的退化。AMH基因使苗勒管退化繼而促進男性生殖器官分化。DAX1基因通過抑制SF1和WT1的協(xié)同作用，阻止原始性腺向睪丸分化[6]。

男性SRS患者雖然有男性性腺，但因無Y染色體，自然Y染色體上的生精基因也不存在，故而不能生成精子[9]。

從分子生物學(xué)角度，目前認為46，XX，男性SRS發(fā)生機制與SRY，SOX9、AZF等性別分化相關(guān)基因異常相關(guān)，導(dǎo)致性別決定與形成過程的異常[5]。2.2 男性SRS流行病學(xué)及臨床特點 SRS是一類由于性別決定和分化異常導(dǎo)致的疾病。46，XX男性患者的發(fā)生率約為1/20 000?；颊呷旧w性別與表型性別、性腺性別不符，即核型為46，XX，第二性征男性化，性腺為睪丸，體內(nèi)沒有卵巢及副中腎管形成的女性內(nèi)生殖器，這也是與女性假兩性畸形最重要的鑒別要點[10]。

因患者無正常Y染色體，存在不同程度性腺發(fā)育不全表現(xiàn)，如陰莖發(fā)育幼稚、合并尿道下裂、陰囊發(fā)育不全或部分融合、睪丸體積小、隱睪等。甚至出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰毛呈女型分布等女性化表現(xiàn)。也有部分患者，特別是SRY陽性患者，有接近正常的睪酮水平，男性外生殖器外觀，喉結(jié)、胡須等第二性征，性欲、勃起及射精等功能大致正常，生育期因無精所致不育才被確診[11]。

因睪丸發(fā)育不良，睪酮分泌不足，反饋引起促性腺激素水平均升高。成年后因生精功能障礙引起原發(fā)性不育。睪丸活檢顯示精原細胞缺乏，輸精管徑減小伴玻璃樣變和管周纖維化，可見睪丸間質(zhì)細胞增生[12]。

2.3 男性SRS的產(chǎn)前診斷與治療 懷疑本病的患者，通過染色體核型分析、性腺及外生殖器性別，診斷并不困難。再通過SRY基因的檢測可進一步確定發(fā)病機制。

既往報道的病例多因患者生育期生精功能障礙引發(fā)原發(fā)性不育就醫(yī)，最終確診，目前未發(fā)現(xiàn)在孕期產(chǎn)前診斷、出生后明確診斷的報道，一方面，對于發(fā)育不良的外生殖器，特別是睪丸下降以前，超聲診斷存在困難;另一方面，胎兒染色體并非常規(guī)產(chǎn)前檢查，僅在如高齡產(chǎn)婦、NT值異常、唐氏篩查提示高危等高危孕婦中篩查，因此很多性反轉(zhuǎn)并未得到早期確診[10，12]。本例因孕晚期超聲提示外生殖器發(fā)育異常可能，臍帶血胎兒染色體核型為46，XX，孕婦隨后在多家醫(yī)院就診復(fù)查，有的超聲把發(fā)育差的一側(cè)睪丸視為正常大陰唇回聲，另一側(cè)發(fā)育較正常的睪丸視為斜疝，另外兩家超聲傾向于男性外生殖器發(fā)育異?？赡?。直至胎兒娩出后，經(jīng)過進一步檢查，確定為性反轉(zhuǎn)，可見產(chǎn)前診斷在該病的診斷上存在局限性，但也有它的可行性及必要性。

產(chǎn)前超聲作為本病產(chǎn)前診斷重要的手段，診斷要點包括:部分型陰莖陰囊轉(zhuǎn)位指陰莖位于兩側(cè)陰囊之間，陰囊分裂達陰莖根部兩側(cè)。常合并陰莖短小、嚴重的尿道下裂。即彎曲的小陰莖位于分裂的陰囊之間，呈“郁金香”征(tulip sign)(圖1)。中期篩查時如睪丸未降至陰囊，兩側(cè)陰囊可酷似陰唇，診斷困難。孕30周后，睪丸多已下降至陰囊，從而識別為男性性腺，可診斷外生殖器畸形。觀察陰囊內(nèi)是否有睪丸樣回聲、膀胱后方是否存在子宮樣回聲有助于性腺性別的判定。胎兒外生殖器結(jié)構(gòu)異常的超聲診斷必須結(jié)合染色體的檢查。

關(guān)于本病的治療，盡管因睪丸發(fā)育不良，缺乏生精能力，但其間質(zhì)細胞內(nèi)分泌功能存在，可維持一定的性欲，因此，對于患者沒有性別轉(zhuǎn)換的必要。治療應(yīng)以對癥為主:根據(jù)血清性激素水平，在青春期予雄激素替代治療，以促進男性第二性征發(fā)育，必要時通過矯形手術(shù)，糾正外生殖器及泌尿系統(tǒng)畸形。雄激素替代治療還能維持患者正常性欲及性生活，提高生活質(zhì)量。對于有強烈生育愿望的患者，可通過供精輔助受孕。同時還應(yīng)強調(diào)在患者社會性別形成過程中給予足夠的心理支持。