小劑量阿司匹林預(yù)防妊娠期高血壓疾病的效果觀察

胡國秀

【摘要】 目的：對(duì)小劑量阿司匹林預(yù)防妊娠期高血壓疾病的臨床效果進(jìn)行試驗(yàn)探討。方法：選取筆者所在醫(yī)院診治的具有妊娠期高血壓疾病高危因素患者186例作為此次試驗(yàn)的研究對(duì)象，隨機(jī)將其分為兩組，各93例。觀察組患者給予小劑量阿司匹林口服，對(duì)照組患者無特殊處理，對(duì)比兩組患者妊娠期高血壓疾病及胎盤早剝的發(fā)生率，同時(shí)對(duì)比兩組患者的產(chǎn)后出血情況。結(jié)果：觀察組患者妊娠期高血壓疾病發(fā)生率為21.5%，顯著低于對(duì)照組的50.5%（P<0.05）。觀察組胎盤早剝發(fā)生率為3.2%，對(duì)照組無一例發(fā)生，兩組胎盤早剝發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.275，P<0.05）。兩組間患者產(chǎn)后出血狀況相比，觀察組患者產(chǎn)后平均出血量（245.0±4.5）ml，對(duì)照組患者產(chǎn)后平均出血量（257.0±4.3）ml，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.346，P>0.05）。結(jié)論：小劑量阿司匹林對(duì)預(yù)防妊娠期高血壓疾病有較大的幫助作用，能夠顯著降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率，同時(shí)對(duì)孕婦產(chǎn)后出血量沒有較大影響，但有可能導(dǎo)致胎盤早剝發(fā)生率的增加，臨床可進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 小劑量阿司匹林； 妊娠期高血壓疾病； 胎盤早剝； 產(chǎn)后出血量

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.20.008 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）20-00-03

Effect of Low Dose Aspirin on Prevention of Hypertensive Disorder in Pregnancy/HU Guoxiu.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（20）：-19

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of small dose of aspirin on the prevention of pregnancy induced high risk hypertension.Method：186 patients with pregnancy induced hypertension were selected as the subjects of this study.They were randomly divided into two groups，93 cases each.The observation group was given low-dose Aspirin，and the control group had no special treatment.The incidence of hypertensive disorder complicating pregnancy and placental abruption in the two groups were compared，and the postpartum hemorrhage in two groups was compared.Result：The incidence of hypertension in the observation group was 21.5%，which was significantly lower than 50.5% of the control group（（P<0.05）.The incidence of placental abruption in the observation group was 3.2%，and there was no case in the control group.The incidence of placental abruption in the two groups was significantly different

（字2=6.275，P<0.05）.Compared with postpartum hemorrhage in two groups，the average postpartum hemorrhage volume （245.0±4.5）ml in the observation group and the average postpartum hemorrhage volume （257.0±4.3）ml in the control group，there was no significant（t=1.346，P>0.05）.Conclusion：A small dose of Aspirin in hypertension disorder is more helpful for the prevention of pregnancy，can significantly reduce the incidence of hypertensive disorders in pregnancy，and has little influence on the postpartum hemorrhage volume，but may lead to increased incidence of placental abruption，further clinical experiments.

【Key words】 Low dose Aspirin； Pregnancy induced hypertension； Placental abruption； Postpartum hemorrhage

First-authors address：Armed Police Fujian General Hospital，F(xiàn)uzhou 350000，China

妊娠期高血壓疾病是妊娠期嚴(yán)重威脅母嬰健康的重大疾病之一，可增加孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒的死亡率。阿司匹林是發(fā)現(xiàn)最早的乙酰水楊酸藥物之一，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抑制血小板聚集、預(yù)防微血栓形成、改善微循環(huán)等藥理作用，廣泛應(yīng)用于臨床各領(lǐng)域，包括退熱、防治心血管疾病等。近年來逐漸應(yīng)用于婦產(chǎn)科領(lǐng)域，可防治子癇前期、胎兒生長受限、抗磷脂綜合征和反復(fù)自然流產(chǎn)等常見產(chǎn)科疾病[1]。本文初步探討小劑量阿司匹林（low-dose Aspirin，LDA）預(yù)防妊娠期高血壓疾病的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果匯總?cè)缦隆?/p>

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2015年5月-2017年12月來筆者所在醫(yī)院門診就診的具有妊娠期高血壓疾病高危因素患者186例作為此次試驗(yàn)的研究對(duì)象。高危因素患者包括：孕婦年齡≥40歲，妊娠間隔時(shí)間≥10年，初次產(chǎn)檢時(shí)體重指數(shù)≥35 kg/m2，有子癇前期病史或家族史，有高血壓病史，腎臟病史，糖尿病史，高血脂，多胎，平均動(dòng)脈壓在90 mm Hg及以上的患者。

隨機(jī)將所有患者平均分為觀察與對(duì)照兩組，每組93例。觀察組患者年齡22～48歲，平均（35.4±2.5）歲，其中初產(chǎn)婦33例，經(jīng)產(chǎn)婦60例；對(duì)照組患者年齡23～47歲，平均（35.2±3.4）歲，其中初產(chǎn)婦35例，經(jīng)產(chǎn)婦58例。兩組患者年齡與初、經(jīng)產(chǎn)婦比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本次研究已征得所有患者同意并自愿簽署知情同意書，研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

觀察組患者給予小劑量的阿司匹林（LDA）片劑頓服，生產(chǎn)廠家為：丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H21022137，服用劑量均為100 mg/d，自第12～20孕周開始，連續(xù)服用至36周。對(duì)照組患者無特處理，僅予監(jiān)測(cè)血壓。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者在用藥期間妊娠期高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期的發(fā)生率，對(duì)比兩組胎盤早剝的發(fā)生人數(shù)，比較兩組患者的產(chǎn)后出血量及出血量達(dá)到500 ml以上的發(fā)生人數(shù)。

重度子癇前期標(biāo)準(zhǔn)：（1）上腹部持續(xù)疼痛或持續(xù)頭痛；（2）血壓持續(xù)升高：收縮壓≥160 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg；（3）肝腎功能異常；（4）蛋白尿≥5.0 g/24 h或隨機(jī)蛋白尿≥（+++）；（5）低蛋白血癥伴胸腹腔積液；（6）血液系統(tǒng)異常；（7）心力衰竭、肺水腫；（8）胎兒生長受限或羊水過少；（9）妊娠34周前發(fā)病。

輕度子癇前期標(biāo)準(zhǔn)：（1）收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg；（2）蛋白尿≥0.3 g/24 h或隨機(jī)尿蛋白≥（+）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 19.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者妊娠期高血壓疾病及胎盤早剝發(fā)生情況

觀察組患者中妊娠期高血壓疾病總發(fā)生20例，發(fā)生率為21.5%；對(duì)照組患者中妊娠期高血壓疾病總發(fā)生47例，發(fā)生率為50.5%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。觀察組患者中有3例發(fā)生了胎盤早剝癥狀，發(fā)生率為3.2%。對(duì)照組中無一例發(fā)生。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.275，P<0.05）。

2.2 兩組患者產(chǎn)后出血情況

觀察組患者產(chǎn)后出血量130～750 ml，平均（245.0±4.5）ml。對(duì)照組患者出血量135～870 ml，平均（257.0±4.3）ml，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.346，P>0.05）；觀察組患者出血量在550 ml以上的有5例，觀察組患者出血量在550 ml以上的有6例。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.473，P>0.05）。

3 討論

3.1 小劑量阿司匹林預(yù)防妊娠期高血壓疾病的作用機(jī)制

小劑量的阿司匹林（low-dose Aspirin，LDA）預(yù)防妊娠期高血壓疾病興起于20世紀(jì)70年代末，近年來臨床上得到廣泛研究與推廣[2]。阿司匹林是乙酰水楊酸類藥物，早期臨床上主要應(yīng)用于退熱、防治心血管疾病等，近年來逐漸應(yīng)用于婦產(chǎn)科領(lǐng)域，可防治子癇前期、胎兒生長受限、抗磷脂綜合征和反復(fù)自然流產(chǎn)等常見產(chǎn)科疾病。其主要活性來自其水楊酸集團(tuán)，作用于前列腺素（PG）合成過程中的第一個(gè)合成酶——環(huán)氧化酶，通過使脂肪酸環(huán)氧化酶不可逆的乙?；Щ?，從而抑制前列環(huán)素12（PGI2）和血栓素（TXA2）的合成發(fā)揮其藥理作用[3]。由于血小板環(huán)氧化酶對(duì)阿司匹林的敏感性明顯高于血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶，小劑量阿司匹林（LDA，60～100 mg/d）能有效地抑制血小板TXA2的合成，二部影響血管壁PGI2的合成，使TXA2和PGI2平衡趨向于PGI2占優(yōu)勢(shì)，抑制血小板聚集，預(yù)防微血栓形成，改善局部微循環(huán)[4]。因此，低劑量的阿司匹林能夠在低、高危孕婦中較好的預(yù)防妊娠高血壓的發(fā)生。

目前最有效的妊娠期高血壓疾病預(yù)防方案是口服小劑量阿司匹林，而且多個(gè)國家已經(jīng)將小劑量阿司匹林預(yù)防高危孕婦先兆子癇列入相關(guān)指南[5]。在指南中指出：在臨床試驗(yàn)中，LDA（劑量為60～150 mg/d）可以降低子癇前期、早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)生長遲緩風(fēng)險(xiǎn)患病率分別為24%、14%和20%。

2014年9月美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）發(fā)表指南推薦對(duì)高危孕婦采取口服小劑量阿司匹林預(yù)防先兆子癇的措施。USPSTF指南指出，有足夠的證據(jù)表明LDA作為先兆子癇的預(yù)防用藥并不增加胎盤早剝、產(chǎn)后出血和胎兒顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。同時(shí)，USPSTF指南還指出：目前有充分證據(jù)表明在合并先兆子癇高危因素的女性中使用LDA預(yù)防性治療，并不增加圍生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者口服小劑量的阿司匹林，其妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率僅為21.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)照組的50.5%，充分說明小劑量的阿司匹林對(duì)降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率效果良好。但觀察組有3例胎盤早剝的癥狀發(fā)生，這與USPSTF指南中指出的還是有出入，該類療效還有待臨床進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。兩組患者產(chǎn)后出血量相差不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這點(diǎn)與指南中標(biāo)明的結(jié)果一致，充分說明LDA作為先兆子癇的預(yù)防用藥并不增加產(chǎn)后出血和胎兒顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 其他指南對(duì)阿司匹林的推薦

ACDG推薦對(duì)于有早發(fā)型先兆子癇病史和早產(chǎn)史（分娩孕齡小于34孕周）或者既往有一次以上先兆子癇病史的孕婦，應(yīng)于早孕晚期每日口服60～80 mg LAD預(yù)防先兆子癇[7]。

世界衛(wèi)生組織推薦對(duì)先兆子癇高危孕婦（合并先兆子癇病史、糖尿病、慢性高血壓、腎臟、自身免疫疾病或者多胎妊娠）應(yīng)于孕齡為12～20孕周開始口服LDA（劑量為75 mg/d）預(yù)防先兆子癇[8]。

美國國家健康和臨床優(yōu)化研究院推薦對(duì)先兆子癇高危孕婦（既往合并妊娠期該血壓疾病史、慢性腎臟疾病、自身免疫疾病、1型或者2型糖尿病或慢性高血壓）自孕齡為12孕周開始直至分娩應(yīng)每日口服75 mg阿司匹林預(yù)防先兆子癇[9]。

美國心臟協(xié)會(huì)和美國中風(fēng)協(xié)會(huì)推薦對(duì)于合并慢性原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓?；蛘呒韧腥焉锵嚓P(guān)高血壓的孕婦，應(yīng)從孕齡為12孕周開始直至分娩口服LDA預(yù)防先兆子癇。

美國家庭醫(yī)生協(xié)會(huì)推薦對(duì)先兆子癇高危孕婦，應(yīng)于孕齡為12孕周后口服LDA（劑量為81 mg/d）預(yù)防先兆子癇。

英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所在2010年的指南中建議，有超過1項(xiàng)先兆子癇高危因素或者2項(xiàng)以上中度危險(xiǎn)因素的孕婦，應(yīng)從孕齡為12孕周開始每天預(yù)防性口服75 mg阿司匹林，直到分娩[10]。

加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)2008年指南建議，對(duì)于高危先兆子癇孕婦，應(yīng)從孕齡為16周前開始預(yù)防性服用阿司匹林，劑量為每天75～100 mg。

3.3 小劑量阿司匹林（LDA）和低分子肝素（LMWH）的聯(lián)合應(yīng)用前景

近年對(duì)LDA和低分子肝素（LMWH）在子癇前期的聯(lián)合應(yīng)用也收獲了大量的臨床研究[11]。LMWH是一種抗凝藥物，通過激活A(yù)T-3而激活多種凝血因子，對(duì)凝血過程中許多環(huán)節(jié)發(fā)生作用，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)。LMWH對(duì)有重度子癇前期和/或胎兒生長受限和有血栓形成傾向的孕婦改善妊娠結(jié)局有益。妊娠期應(yīng)用LMWH不會(huì)增加孕婦出血危險(xiǎn)，不影響孕婦的肝功能、腎功能及凝血功能，對(duì)胎兒也無致畸作用，可改善新生兒預(yù)后[12]。

隨著對(duì)子癇前期凝血機(jī)制的深入研究，LDA和LMWH在產(chǎn)科疾病中的運(yùn)用會(huì)越來越受到關(guān)注。其在改善子癇前期母兒預(yù)后方面的作用將會(huì)得到臨床更加深入的研究，同時(shí)進(jìn)一步探索和規(guī)范LDA和LMWH在防治子癇前期中的聯(lián)合應(yīng)用也將是圍生醫(yī)學(xué)工作者面臨的新的挑戰(zhàn)。

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（收稿日期：2018-02-10）