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    一種用于多發(fā)性硬化癥的新藥達(dá)克珠單抗的研究進(jìn)展

    2018-10-30 09:21:30馬徵薇寧寶入陳立江
    關(guān)鍵詞:達(dá)克硬化癥多發(fā)性

    馬徵薇,寧寶入,陳立江

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    一種用于多發(fā)性硬化癥的新藥達(dá)克珠單抗的研究進(jìn)展

    馬徵薇,寧寶入,陳立江*

    (遼寧大學(xué) 藥學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110036)

    達(dá)克珠單抗(daclizumab,商品名Zinbryta)是最近被批準(zhǔn)用于治療成人多發(fā)性硬化癥(MS)復(fù)發(fā)形式的治療的單克隆抗體。達(dá)克珠單抗是一種能夠定向到CD25上的IgG1單克隆抗體,CD25是一種白細(xì)胞介素-2受體的亞基。III期決定試驗(yàn)證明,每月一次皮下注射達(dá)克珠單抗優(yōu)于每周一次肌注干擾素(IFN)-1a,有效減少臨床復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)緩解型MS患者病的放射治療。此外,達(dá)克珠單抗能夠有效地在減少殘疾進(jìn)展和改善復(fù)發(fā)性MS患者的相關(guān)生活質(zhì)量。正在進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)表明,達(dá)克珠單抗單抗的療效維持在長(zhǎng)期(3年以上)。達(dá)克珠單抗耐受性良好,伴隨的不良反應(yīng)(包括肝臟,感染和皮膚事件)一般通過(guò)定期監(jiān)測(cè)來(lái)治療。在MS治療過(guò)程中達(dá)克珠單抗作用的部位有待繼續(xù)證明。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù),達(dá)克珠單抗能夠提供一個(gè)可替代的方法來(lái)治療復(fù)發(fā)性MS。

    藥劑學(xué);單克隆抗體;綜述;達(dá)克珠單抗;多發(fā)性硬化癥;干擾素

    多發(fā)性硬化癥( MS )是一種慢性和致殘的炎癥性疾病,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1-3]。其中約85%在診斷患者最常見(jiàn)的疾病模式是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS),即在疾病的穩(wěn)定期,病情得到緩解[3-4]然后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)。隨著時(shí)間的推移(通常在10年或以上),約三分之二的患有RRMS的人將繼續(xù)發(fā)展成第二階段的MS(SPMS),其疾病過(guò)程的特點(diǎn)是神經(jīng)功能逐步惡化與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)[1, 3-5]。雖然多發(fā)性硬化癥發(fā)病的確切原因沒(méi)有確定,然而,該疾病能夠?qū)е略谶z傳易感個(gè)體[1-3]環(huán)境因素中引起異常免疫反應(yīng)。致病過(guò)程被認(rèn)為是由活化的T細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致髓鞘和軸突損傷,并觸發(fā)炎癥反應(yīng)。由于這一特點(diǎn),人們研制的藥物治療方案都具有免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制特性,稱為疾病修飾療法(DMTS )[6-7]。治療法主要分為以下幾類:第一類為干擾素(IFN)B包括IFNb-1a、IFNb-1b和一種多發(fā)性硬化治療藥glatiramer,第二類為現(xiàn)在流行的DMTs包括口服藥物fingolimod,dimethyl fumarate, teriflunomide,旨在能夠方便病人,增加順應(yīng)性。第三類為單克隆抗體藥物,如 natalizumab, alemtuzumab, daclizumab,有著高效的療效和選擇性[6-10]。達(dá)克珠單抗即是單克隆抗體藥物的一種,能夠定向到CD25受體,CD25是一種能與白細(xì)胞介素(IL)2受體高親和力的亞基[11-12]。達(dá)克珠單抗最近在歐盟[11]、美國(guó)[12]等國(guó)家被批準(zhǔn)為成人復(fù)發(fā)性MS的治療。這種形式的達(dá)克珠單抗與之前制備的藥物(Zenapax)相比,有不同的形式[13-14]和使用結(jié)構(gòu)。本文作者對(duì)達(dá)克珠單抗臨床有關(guān)的安全數(shù)據(jù)、適應(yīng)癥的耐受性、療效和藥理數(shù)據(jù)等進(jìn)行了綜述。

    1 達(dá)克珠單抗的藥效學(xué)特性

    達(dá)克珠單抗是一種人源化的IgG1單克隆抗體,能與帶有高親和力IL-2的亞基[11,13, 15]結(jié)合。用達(dá)克珠單抗與CD25結(jié)合,增加IL-2的可用性信號(hào),減少IL-2與高親和力受體表達(dá),增加中間親和力IL-2受體的細(xì)胞[11,16-17]。這種IL-2信號(hào)的調(diào)制對(duì)達(dá)克珠單抗治療效果有一定的影響,包括活化T細(xì)胞的選擇性抑制與擴(kuò)張CD56自然殺傷(NK)細(xì)胞[11,13,18]。此外, 臨床前研究表明,達(dá)克珠單抗阻礙了轉(zhuǎn)介由成熟樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的IL-2來(lái)激活T細(xì)胞的過(guò)程,從而抑制樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞激活[19]??傮w而言,藥效學(xué)在開(kāi)始治療具有迅速起效的過(guò)程,并在之后的治療過(guò)程中保持這種作用長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月[18,20]。

    繼達(dá)克珠單抗治療后,CD25迅速與循環(huán)T細(xì)胞結(jié)合,8 h內(nèi)發(fā)生完全飽和[18,20]。CD25飽和度預(yù)計(jì)可用血清濃度≥5 mg?L-1的達(dá)克珠單抗來(lái)維持,或在停止治療后的24 h之內(nèi)恢復(fù)至基線水準(zhǔn)的空置CD25來(lái)維持(即達(dá)克珠單抗血清濃度近似≤1 mg?L-1)[18]。

    在達(dá)克珠單抗發(fā)揮療效的過(guò)程中,免疫調(diào)節(jié)CD56bright NK細(xì)胞的膨脹(在MS中特異性激活T細(xì)胞)是主要的免疫調(diào)節(jié)作用之一[13, 21-23]。在臨床試驗(yàn)中使用達(dá)克珠單抗的MS患者中,CD56bright NK細(xì)胞數(shù)量明顯大量增長(zhǎng),高于基線水平[11,18-24 ]。在第8周達(dá)到最大擴(kuò)張的一半,第36周達(dá)到最大膨脹趨于穩(wěn)定[18]。停止使用后, CD56bright NK細(xì)胞數(shù)20~24周后恢復(fù)至基線水平[11,18,25]。盡管調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少,但有證據(jù)表明,在達(dá)克珠單抗治療期間,中間親和力IL-2受體可以通過(guò)發(fā)送信號(hào)來(lái)保護(hù)功能性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞維持穩(wěn)定[17,22]。

    還有人提出,使用達(dá)克珠單抗對(duì)先天淋巴細(xì)胞(ILCs)的發(fā)展有影響[26-27]。與健康對(duì)照組相比,MS患者ILC的循環(huán)水平升高了,通過(guò)達(dá)克珠單抗治療后又回歸正常[26-27]。此外,達(dá)克珠單抗治療是促進(jìn) ILC前體遠(yuǎn)離促炎性淋巴樣組織誘導(dǎo)細(xì)胞亞型,且是向著CD56bright NK細(xì)胞譜系的分化[27]。相反地,另一項(xiàng)研究(用一種新的定義來(lái)識(shí)別ILCs)發(fā)現(xiàn)達(dá)克珠單抗對(duì)ILC循環(huán)群無(wú)明顯影響[28]。

    2 達(dá)克珠單抗的藥動(dòng)學(xué)特性

    達(dá)克珠單抗是一種典型的IgG1單克隆抗體[29],它有著慢吸收、小體積分布和低全身清除的特點(diǎn)[30-32]。達(dá)克珠單抗的第一階段吸收和消除可以用二室模型很好地描述。藥物顯示線性藥代動(dòng)力學(xué)的劑量范圍為100~300 mg[11,33-34]。達(dá)克珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的個(gè)體間差異為中度[33-35]。

    達(dá)克珠單抗通過(guò)皮下注射有著很高的生物利用度[11,33]。通過(guò)皮下給藥,達(dá)克珠單抗的最大血藥質(zhì)量濃度(max)在平均5~7 d達(dá)到中間值[11,35]。在重復(fù)注射標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量(150毫克/4周)過(guò)程中,在第4次后血藥濃度達(dá)到了穩(wěn)態(tài),是單獨(dú)一次注射計(jì)量的2.5倍[11,35]。患有RRMS的病人在重復(fù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí),最大血藥質(zhì)量濃度(max)為29 mg?L-1,最小血藥質(zhì)量濃度(min)為15 mg?L-1,藥時(shí)曲線下面積(AUC)638 mg?d?L-1[35]。達(dá)克珠單抗的最小穩(wěn)態(tài)d為6.34 L(基于體質(zhì)量 68 kg)[11,33],表明該藥物主要局限于血管和間隙空間[11,33,34]。達(dá)克珠單抗有緩慢率,即全身清除率為0.27 L?d-1,并且具有一個(gè)長(zhǎng)的消除半衰期為3周[35]。

    在達(dá)克珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),用藥患者在年齡、性別、種族(白人和日本人)等方面沒(méi)有明顯差異[11]。達(dá)克珠單抗在肝或腎功能的損害還沒(méi)有考察,但達(dá)克珠單抗的消除預(yù)計(jì)不會(huì)依靠肝或腎[11]。達(dá)克珠單抗的表觀分布容積約為27%,存在個(gè)體間差異變化,但這些影響預(yù)計(jì)不對(duì)會(huì)臨床相關(guān)的指標(biāo)[33]產(chǎn)生干擾?;颊咧性诳贵w陽(yáng)性的狀態(tài)下,體內(nèi)的達(dá)克珠單抗清除率增加了19%,但也不存在任何臨床相關(guān)影響[33]。

    達(dá)克珠單抗預(yù)計(jì)不會(huì)被CYP同工酶代謝,而且被認(rèn)為有與藥物相互作用的潛在可能。藥物相互作用不預(yù)期在達(dá)克珠單抗和伴隨癥狀的MS治療出現(xiàn)[11,22]。

    3 達(dá)克珠單抗的治療效果

    本節(jié)介紹患有RRMS的成人皮下注射達(dá)克珠單抗的療效,在選擇性實(shí)驗(yàn)和決定性實(shí)驗(yàn)的臨床試驗(yàn)中采取隨機(jī)、雙盲、多國(guó)的原則。

    選擇性實(shí)驗(yàn)使用安慰劑對(duì)照,621位患者按1∶1∶1比例隨機(jī)分配,分別在每隔4周接受皮下注射150或300 mg達(dá)克珠單抗或安慰劑,并持續(xù)52周[24]。決定性實(shí)驗(yàn)為主動(dòng)控制,1 841位患者按照1∶1比例隨機(jī)分配為2組,一組每4周皮下注射150 mg達(dá)克珠單抗,另一組每周肌肉注射30 μg干擾素-1a ,實(shí)驗(yàn)持續(xù)96~144周[36]?;颊哌x擇的標(biāo)準(zhǔn)年齡在18~55內(nèi)并被診斷為患有RRMS疾?。ū?)[24,36]。擴(kuò)大殘疾狀況評(píng)分(EDSS)的基線為0~5.0[24,36]。

    Table 1 Efficacy of subcutaneous injection of daclizumab 150 mg every 4 weeks in adults with active RRMS in the pivotal select and decide trials

    Notes: *—<0.05; **—<0.01; ***—<0.001

    排除標(biāo)準(zhǔn)包括原發(fā)性進(jìn)行性、繼發(fā)性進(jìn)行性或進(jìn)行性復(fù)發(fā)性MS的診斷,每個(gè)試驗(yàn)的基線特征之間匹配良好[24,36]。患者在選擇性實(shí)驗(yàn)和決定性實(shí)驗(yàn)中分別得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下,在疾病診斷后要持續(xù)4.3年及4.2年的時(shí)間, EDSS評(píng)分為2.8和2.5,12個(gè)月的研究學(xué)習(xí)中有1.4和1.6再惡化[12]。44%和45%的患者通過(guò)腦MRI檢測(cè)在選擇性實(shí)驗(yàn)和決定性實(shí)驗(yàn)有一個(gè)或更多的釓增強(qiáng)損害,24%和41%的患者以前受到DMT(非甾體)的治療(34%的患者決定先前接受干擾素B治療)[24,36]。在選擇性實(shí)驗(yàn)和決定性實(shí)驗(yàn)的試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)度根據(jù)年復(fù)發(fā)率(ARR)決定,分別為選擇性實(shí)驗(yàn)52周[24]或決定性實(shí)驗(yàn)144周[36],在每項(xiàng)研究中對(duì)意向治療人群進(jìn)行評(píng)估,選擇性實(shí)驗(yàn)中91%的人選擇完成52周的治療[24],在決定性實(shí)驗(yàn)治療中70%例患者完成≥96周的治療[36]。

    4 達(dá)克珠單抗的耐受性

    在皮下注射達(dá)克珠單抗治療多發(fā)性硬化的安全性和耐受性數(shù)據(jù)可以從挑選性實(shí)驗(yàn)、決定實(shí)驗(yàn)、選擇性實(shí)驗(yàn)、被選擇實(shí)驗(yàn)、延期實(shí)驗(yàn)和三期觀察試驗(yàn)(為了測(cè)定達(dá)克珠單抗的免疫原性)得到,并從這六個(gè)方面綜合分析。綜合分析數(shù)據(jù)(截止到2014年11月14)共納入患有RRMS患者2 236例,分別給予150 mg劑量(=1 943)或300毫克(=293)[36]。達(dá)克珠單抗在這些患者中的平均暴露時(shí)間為29.9個(gè)月(總數(shù)為5 214的病人年數(shù)),最大暴露約為6.5年[37]。數(shù)據(jù)也可從延伸實(shí)驗(yàn)的中期分析中得到(2016年1月13號(hào)治療組截止,2015年9月10日對(duì)照組截止)[38]。這部分中的達(dá)克珠單抗的接受者數(shù)據(jù)來(lái)源于選擇性實(shí)驗(yàn)給予150 mg劑量組。

    5 達(dá)克珠單抗的用量用法

    達(dá)克珠單抗是歐盟批準(zhǔn)的可以用于治療成人復(fù)發(fā)形MS的藥物[11]。給藥方式為皮下給藥,推薦劑量每月150 mg。達(dá)克珠單抗作為一個(gè)單一用途的藥物,規(guī)格為每毫升含150 mg 達(dá)克珠單抗的溶液,并在單-劑量預(yù)裝注射器中,可直接皮下注射到大腿、手臂腹部或背部。在使用達(dá)克珠單抗治療復(fù)發(fā)性MS期間,應(yīng)該由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生負(fù)責(zé)。患者應(yīng)接受適當(dāng)?shù)钠は伦⑸溆?xùn)練技術(shù)之后可以自行給藥[11]。

    5.1 自主用藥指導(dǎo)

    注射前30 min,從冰箱取出達(dá)克珠單抗,在不使用外源加熱的情況下,讓藥物恢復(fù)至室溫。室溫的藥物不要再次放回至冰箱。達(dá)克珠單抗是一種無(wú)色至略微黃色,清澈至略微乳白色溶液。如它呈云霧狀或存在可見(jiàn)顆粒,不要使用藥物。

    5.2 不良反應(yīng)

    肝損傷包括自身免疫性肝炎:達(dá)克珠單抗可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷,肝衰竭和自身免疫性肝炎,甚至危及生命。應(yīng)該在服用達(dá)克珠單抗[39]之前測(cè)定轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。末次劑量后每月和直至六個(gè)月的監(jiān)控并評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。

    其他免疫介導(dǎo)疾?。悍眠_(dá)克珠單抗可能發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病,包括皮膚反應(yīng)、淋巴結(jié)腫大、肺感染結(jié)腸炎和其他免疫介導(dǎo)的疾病。

    超敏性反應(yīng):有過(guò)敏反應(yīng)和血管水腫的風(fēng)險(xiǎn)。如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或其他過(guò)敏性反應(yīng)應(yīng)終止和不要再開(kāi)始達(dá)克珠單抗治療。

    感染:增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。如發(fā)生嚴(yán)重感染,考慮不給達(dá)克珠單抗直至感染情況停止。

    抑郁和自殺:忠告患者立即報(bào)告抑郁和/或自殺意念的癥狀至他們的衛(wèi)生保健提供者。如發(fā)生嚴(yán)重抑郁和/或自殺[40]意念考慮終止用藥。

    6 目前達(dá)克珠單抗在治療多發(fā)性硬化癥中的地位

    基于選擇和決定隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn),達(dá)克珠單抗被批準(zhǔn)加入了多發(fā)性硬化癥的治療。這些試驗(yàn)表明,每4周皮下注射達(dá)克珠單抗一次,有效降低臨床復(fù)發(fā)率。MRI評(píng)估疾病活動(dòng)和持續(xù)的疾病進(jìn)展以及對(duì)人力資源的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極的影響[40]后發(fā)現(xiàn),達(dá)克珠單抗能夠有效減少臨床復(fù)發(fā)率,并認(rèn)為治療效果優(yōu)于每周一次肌注干擾素-1a。選擇性實(shí)驗(yàn)和決定實(shí)驗(yàn)的患者選擇要求有廣譜型PRMS患者,來(lái)自廣泛的地理區(qū)域,能夠代表一系列醫(yī)療效果?;谌丝趯W(xué)和基線疾病特征,實(shí)驗(yàn)中達(dá)克珠單抗在各亞組之間治療的益處是一致的,包括高活性疾病患者。此外, 有證據(jù)表明[38-41],達(dá)克珠單抗能夠有效用于SPMS的治療。達(dá)克珠單抗對(duì)MS療效在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中療效可以保持三年,對(duì)臨床意義十分重大。

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    A clinical research process of new drug daclizumab applied for multiple sclerosis treatment

    MA Zhiwei, NING Baoru, CHEN Lijiang*

    (,,110036,)

    Daclizumab (Zinbryta) is a therapeutic monoclonalantibody which has just been applied for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis (MS) in grown human. Daclizumab can be seen as a humanized IgG1 monoclonal antibody which directed against CD25, the alpha subunit of the high-affinity interleukin-2 receptor. As demonstrated in the phase III DECIDE trial, in reducing the clinical relapse rate and radiological measures of disease in patients with relapsing-remitting MS, once-monthly subcutaneous daclizumab had the priority over once-weekly intramuscular interferon (IFN) b-1a. Besides, daclizumab has demonstrated its efficacy in decreasing disability progression and in enhancing health-related quality of life in patients with relapsing MS. Ongoing open-label clinical trials showed that daclizumab could keep its efficacy for more than 3 years. Daclizumab seems to be generally well tolerated, with adverse events of interest (including hepatic, infectious and cutaneous events) generally in control with regular monitoring and/or standard therapies. The action site of daclizumab in MS treatment remains to be further determined. However, based on the available evidence, daclizumab provides a useful alternative option to other currently available disease- modifying therapies in the treatment of relapsing MS.

    pharmaceutics; monoclonalantibody; summary; daclizumab; zinbryta; multiple sclerosis

    (2018)05–0084–07

    10.14146/j.cnki.cjp.2018.05.002

    R94

    A

    2018-06-04

    馬徵薇(1993-), 女(漢族), 遼寧沈陽(yáng)人, 碩士研究生, E- mail 843038003@qq.com;

    通訊作者:陳立江(1969-), 女(漢族), 山西太原人, 教授, 博士, 主要從事藥物新劑型和新技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)及其與藥物新劑型和新技術(shù)結(jié)合的相關(guān)新藥研制與開(kāi)發(fā), Tel. 024-62202303, E- mailchlj16@163.com。

    (本篇責(zé)任編輯:趙桂芝)

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