• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    一種用于多發(fā)性硬化癥的新藥達(dá)克珠單抗的研究進(jìn)展

    2018-10-30 09:21:30馬徵薇寧寶入陳立江
    關(guān)鍵詞:達(dá)克硬化癥多發(fā)性

    馬徵薇,寧寶入,陳立江

    ?

    一種用于多發(fā)性硬化癥的新藥達(dá)克珠單抗的研究進(jìn)展

    馬徵薇,寧寶入,陳立江*

    (遼寧大學(xué) 藥學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110036)

    達(dá)克珠單抗(daclizumab,商品名Zinbryta)是最近被批準(zhǔn)用于治療成人多發(fā)性硬化癥(MS)復(fù)發(fā)形式的治療的單克隆抗體。達(dá)克珠單抗是一種能夠定向到CD25上的IgG1單克隆抗體,CD25是一種白細(xì)胞介素-2受體的亞基。III期決定試驗(yàn)證明,每月一次皮下注射達(dá)克珠單抗優(yōu)于每周一次肌注干擾素(IFN)-1a,有效減少臨床復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)緩解型MS患者病的放射治療。此外,達(dá)克珠單抗能夠有效地在減少殘疾進(jìn)展和改善復(fù)發(fā)性MS患者的相關(guān)生活質(zhì)量。正在進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)表明,達(dá)克珠單抗單抗的療效維持在長(zhǎng)期(3年以上)。達(dá)克珠單抗耐受性良好,伴隨的不良反應(yīng)(包括肝臟,感染和皮膚事件)一般通過(guò)定期監(jiān)測(cè)來(lái)治療。在MS治療過(guò)程中達(dá)克珠單抗作用的部位有待繼續(xù)證明。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù),達(dá)克珠單抗能夠提供一個(gè)可替代的方法來(lái)治療復(fù)發(fā)性MS。

    藥劑學(xué);單克隆抗體;綜述;達(dá)克珠單抗;多發(fā)性硬化癥;干擾素

    多發(fā)性硬化癥( MS )是一種慢性和致殘的炎癥性疾病,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1-3]。其中約85%在診斷患者最常見(jiàn)的疾病模式是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS),即在疾病的穩(wěn)定期,病情得到緩解[3-4]然后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)。隨著時(shí)間的推移(通常在10年或以上),約三分之二的患有RRMS的人將繼續(xù)發(fā)展成第二階段的MS(SPMS),其疾病過(guò)程的特點(diǎn)是神經(jīng)功能逐步惡化與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)[1, 3-5]。雖然多發(fā)性硬化癥發(fā)病的確切原因沒(méi)有確定,然而,該疾病能夠?qū)е略谶z傳易感個(gè)體[1-3]環(huán)境因素中引起異常免疫反應(yīng)。致病過(guò)程被認(rèn)為是由活化的T細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致髓鞘和軸突損傷,并觸發(fā)炎癥反應(yīng)。由于這一特點(diǎn),人們研制的藥物治療方案都具有免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制特性,稱為疾病修飾療法(DMTS )[6-7]。治療法主要分為以下幾類:第一類為干擾素(IFN)B包括IFNb-1a、IFNb-1b和一種多發(fā)性硬化治療藥glatiramer,第二類為現(xiàn)在流行的DMTs包括口服藥物fingolimod,dimethyl fumarate, teriflunomide,旨在能夠方便病人,增加順應(yīng)性。第三類為單克隆抗體藥物,如 natalizumab, alemtuzumab, daclizumab,有著高效的療效和選擇性[6-10]。達(dá)克珠單抗即是單克隆抗體藥物的一種,能夠定向到CD25受體,CD25是一種能與白細(xì)胞介素(IL)2受體高親和力的亞基[11-12]。達(dá)克珠單抗最近在歐盟[11]、美國(guó)[12]等國(guó)家被批準(zhǔn)為成人復(fù)發(fā)性MS的治療。這種形式的達(dá)克珠單抗與之前制備的藥物(Zenapax)相比,有不同的形式[13-14]和使用結(jié)構(gòu)。本文作者對(duì)達(dá)克珠單抗臨床有關(guān)的安全數(shù)據(jù)、適應(yīng)癥的耐受性、療效和藥理數(shù)據(jù)等進(jìn)行了綜述。

    1 達(dá)克珠單抗的藥效學(xué)特性

    達(dá)克珠單抗是一種人源化的IgG1單克隆抗體,能與帶有高親和力IL-2的亞基[11,13, 15]結(jié)合。用達(dá)克珠單抗與CD25結(jié)合,增加IL-2的可用性信號(hào),減少IL-2與高親和力受體表達(dá),增加中間親和力IL-2受體的細(xì)胞[11,16-17]。這種IL-2信號(hào)的調(diào)制對(duì)達(dá)克珠單抗治療效果有一定的影響,包括活化T細(xì)胞的選擇性抑制與擴(kuò)張CD56自然殺傷(NK)細(xì)胞[11,13,18]。此外, 臨床前研究表明,達(dá)克珠單抗阻礙了轉(zhuǎn)介由成熟樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的IL-2來(lái)激活T細(xì)胞的過(guò)程,從而抑制樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞激活[19]??傮w而言,藥效學(xué)在開(kāi)始治療具有迅速起效的過(guò)程,并在之后的治療過(guò)程中保持這種作用長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月[18,20]。

    繼達(dá)克珠單抗治療后,CD25迅速與循環(huán)T細(xì)胞結(jié)合,8 h內(nèi)發(fā)生完全飽和[18,20]。CD25飽和度預(yù)計(jì)可用血清濃度≥5 mg?L-1的達(dá)克珠單抗來(lái)維持,或在停止治療后的24 h之內(nèi)恢復(fù)至基線水準(zhǔn)的空置CD25來(lái)維持(即達(dá)克珠單抗血清濃度近似≤1 mg?L-1)[18]。

    在達(dá)克珠單抗發(fā)揮療效的過(guò)程中,免疫調(diào)節(jié)CD56bright NK細(xì)胞的膨脹(在MS中特異性激活T細(xì)胞)是主要的免疫調(diào)節(jié)作用之一[13, 21-23]。在臨床試驗(yàn)中使用達(dá)克珠單抗的MS患者中,CD56bright NK細(xì)胞數(shù)量明顯大量增長(zhǎng),高于基線水平[11,18-24 ]。在第8周達(dá)到最大擴(kuò)張的一半,第36周達(dá)到最大膨脹趨于穩(wěn)定[18]。停止使用后, CD56bright NK細(xì)胞數(shù)20~24周后恢復(fù)至基線水平[11,18,25]。盡管調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少,但有證據(jù)表明,在達(dá)克珠單抗治療期間,中間親和力IL-2受體可以通過(guò)發(fā)送信號(hào)來(lái)保護(hù)功能性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞維持穩(wěn)定[17,22]。

    還有人提出,使用達(dá)克珠單抗對(duì)先天淋巴細(xì)胞(ILCs)的發(fā)展有影響[26-27]。與健康對(duì)照組相比,MS患者ILC的循環(huán)水平升高了,通過(guò)達(dá)克珠單抗治療后又回歸正常[26-27]。此外,達(dá)克珠單抗治療是促進(jìn) ILC前體遠(yuǎn)離促炎性淋巴樣組織誘導(dǎo)細(xì)胞亞型,且是向著CD56bright NK細(xì)胞譜系的分化[27]。相反地,另一項(xiàng)研究(用一種新的定義來(lái)識(shí)別ILCs)發(fā)現(xiàn)達(dá)克珠單抗對(duì)ILC循環(huán)群無(wú)明顯影響[28]。

    2 達(dá)克珠單抗的藥動(dòng)學(xué)特性

    達(dá)克珠單抗是一種典型的IgG1單克隆抗體[29],它有著慢吸收、小體積分布和低全身清除的特點(diǎn)[30-32]。達(dá)克珠單抗的第一階段吸收和消除可以用二室模型很好地描述。藥物顯示線性藥代動(dòng)力學(xué)的劑量范圍為100~300 mg[11,33-34]。達(dá)克珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的個(gè)體間差異為中度[33-35]。

    達(dá)克珠單抗通過(guò)皮下注射有著很高的生物利用度[11,33]。通過(guò)皮下給藥,達(dá)克珠單抗的最大血藥質(zhì)量濃度(max)在平均5~7 d達(dá)到中間值[11,35]。在重復(fù)注射標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量(150毫克/4周)過(guò)程中,在第4次后血藥濃度達(dá)到了穩(wěn)態(tài),是單獨(dú)一次注射計(jì)量的2.5倍[11,35]。患有RRMS的病人在重復(fù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí),最大血藥質(zhì)量濃度(max)為29 mg?L-1,最小血藥質(zhì)量濃度(min)為15 mg?L-1,藥時(shí)曲線下面積(AUC)638 mg?d?L-1[35]。達(dá)克珠單抗的最小穩(wěn)態(tài)d為6.34 L(基于體質(zhì)量 68 kg)[11,33],表明該藥物主要局限于血管和間隙空間[11,33,34]。達(dá)克珠單抗有緩慢率,即全身清除率為0.27 L?d-1,并且具有一個(gè)長(zhǎng)的消除半衰期為3周[35]。

    在達(dá)克珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),用藥患者在年齡、性別、種族(白人和日本人)等方面沒(méi)有明顯差異[11]。達(dá)克珠單抗在肝或腎功能的損害還沒(méi)有考察,但達(dá)克珠單抗的消除預(yù)計(jì)不會(huì)依靠肝或腎[11]。達(dá)克珠單抗的表觀分布容積約為27%,存在個(gè)體間差異變化,但這些影響預(yù)計(jì)不對(duì)會(huì)臨床相關(guān)的指標(biāo)[33]產(chǎn)生干擾?;颊咧性诳贵w陽(yáng)性的狀態(tài)下,體內(nèi)的達(dá)克珠單抗清除率增加了19%,但也不存在任何臨床相關(guān)影響[33]。

    達(dá)克珠單抗預(yù)計(jì)不會(huì)被CYP同工酶代謝,而且被認(rèn)為有與藥物相互作用的潛在可能。藥物相互作用不預(yù)期在達(dá)克珠單抗和伴隨癥狀的MS治療出現(xiàn)[11,22]。

    3 達(dá)克珠單抗的治療效果

    本節(jié)介紹患有RRMS的成人皮下注射達(dá)克珠單抗的療效,在選擇性實(shí)驗(yàn)和決定性實(shí)驗(yàn)的臨床試驗(yàn)中采取隨機(jī)、雙盲、多國(guó)的原則。

    選擇性實(shí)驗(yàn)使用安慰劑對(duì)照,621位患者按1∶1∶1比例隨機(jī)分配,分別在每隔4周接受皮下注射150或300 mg達(dá)克珠單抗或安慰劑,并持續(xù)52周[24]。決定性實(shí)驗(yàn)為主動(dòng)控制,1 841位患者按照1∶1比例隨機(jī)分配為2組,一組每4周皮下注射150 mg達(dá)克珠單抗,另一組每周肌肉注射30 μg干擾素-1a ,實(shí)驗(yàn)持續(xù)96~144周[36]?;颊哌x擇的標(biāo)準(zhǔn)年齡在18~55內(nèi)并被診斷為患有RRMS疾?。ū?)[24,36]。擴(kuò)大殘疾狀況評(píng)分(EDSS)的基線為0~5.0[24,36]。

    Table 1 Efficacy of subcutaneous injection of daclizumab 150 mg every 4 weeks in adults with active RRMS in the pivotal select and decide trials

    Notes: *—<0.05; **—<0.01; ***—<0.001

    排除標(biāo)準(zhǔn)包括原發(fā)性進(jìn)行性、繼發(fā)性進(jìn)行性或進(jìn)行性復(fù)發(fā)性MS的診斷,每個(gè)試驗(yàn)的基線特征之間匹配良好[24,36]。患者在選擇性實(shí)驗(yàn)和決定性實(shí)驗(yàn)中分別得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下,在疾病診斷后要持續(xù)4.3年及4.2年的時(shí)間, EDSS評(píng)分為2.8和2.5,12個(gè)月的研究學(xué)習(xí)中有1.4和1.6再惡化[12]。44%和45%的患者通過(guò)腦MRI檢測(cè)在選擇性實(shí)驗(yàn)和決定性實(shí)驗(yàn)有一個(gè)或更多的釓增強(qiáng)損害,24%和41%的患者以前受到DMT(非甾體)的治療(34%的患者決定先前接受干擾素B治療)[24,36]。在選擇性實(shí)驗(yàn)和決定性實(shí)驗(yàn)的試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)度根據(jù)年復(fù)發(fā)率(ARR)決定,分別為選擇性實(shí)驗(yàn)52周[24]或決定性實(shí)驗(yàn)144周[36],在每項(xiàng)研究中對(duì)意向治療人群進(jìn)行評(píng)估,選擇性實(shí)驗(yàn)中91%的人選擇完成52周的治療[24],在決定性實(shí)驗(yàn)治療中70%例患者完成≥96周的治療[36]。

    4 達(dá)克珠單抗的耐受性

    在皮下注射達(dá)克珠單抗治療多發(fā)性硬化的安全性和耐受性數(shù)據(jù)可以從挑選性實(shí)驗(yàn)、決定實(shí)驗(yàn)、選擇性實(shí)驗(yàn)、被選擇實(shí)驗(yàn)、延期實(shí)驗(yàn)和三期觀察試驗(yàn)(為了測(cè)定達(dá)克珠單抗的免疫原性)得到,并從這六個(gè)方面綜合分析。綜合分析數(shù)據(jù)(截止到2014年11月14)共納入患有RRMS患者2 236例,分別給予150 mg劑量(=1 943)或300毫克(=293)[36]。達(dá)克珠單抗在這些患者中的平均暴露時(shí)間為29.9個(gè)月(總數(shù)為5 214的病人年數(shù)),最大暴露約為6.5年[37]。數(shù)據(jù)也可從延伸實(shí)驗(yàn)的中期分析中得到(2016年1月13號(hào)治療組截止,2015年9月10日對(duì)照組截止)[38]。這部分中的達(dá)克珠單抗的接受者數(shù)據(jù)來(lái)源于選擇性實(shí)驗(yàn)給予150 mg劑量組。

    5 達(dá)克珠單抗的用量用法

    達(dá)克珠單抗是歐盟批準(zhǔn)的可以用于治療成人復(fù)發(fā)形MS的藥物[11]。給藥方式為皮下給藥,推薦劑量每月150 mg。達(dá)克珠單抗作為一個(gè)單一用途的藥物,規(guī)格為每毫升含150 mg 達(dá)克珠單抗的溶液,并在單-劑量預(yù)裝注射器中,可直接皮下注射到大腿、手臂腹部或背部。在使用達(dá)克珠單抗治療復(fù)發(fā)性MS期間,應(yīng)該由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生負(fù)責(zé)。患者應(yīng)接受適當(dāng)?shù)钠は伦⑸溆?xùn)練技術(shù)之后可以自行給藥[11]。

    5.1 自主用藥指導(dǎo)

    注射前30 min,從冰箱取出達(dá)克珠單抗,在不使用外源加熱的情況下,讓藥物恢復(fù)至室溫。室溫的藥物不要再次放回至冰箱。達(dá)克珠單抗是一種無(wú)色至略微黃色,清澈至略微乳白色溶液。如它呈云霧狀或存在可見(jiàn)顆粒,不要使用藥物。

    5.2 不良反應(yīng)

    肝損傷包括自身免疫性肝炎:達(dá)克珠單抗可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷,肝衰竭和自身免疫性肝炎,甚至危及生命。應(yīng)該在服用達(dá)克珠單抗[39]之前測(cè)定轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。末次劑量后每月和直至六個(gè)月的監(jiān)控并評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。

    其他免疫介導(dǎo)疾?。悍眠_(dá)克珠單抗可能發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病,包括皮膚反應(yīng)、淋巴結(jié)腫大、肺感染結(jié)腸炎和其他免疫介導(dǎo)的疾病。

    超敏性反應(yīng):有過(guò)敏反應(yīng)和血管水腫的風(fēng)險(xiǎn)。如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或其他過(guò)敏性反應(yīng)應(yīng)終止和不要再開(kāi)始達(dá)克珠單抗治療。

    感染:增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。如發(fā)生嚴(yán)重感染,考慮不給達(dá)克珠單抗直至感染情況停止。

    抑郁和自殺:忠告患者立即報(bào)告抑郁和/或自殺意念的癥狀至他們的衛(wèi)生保健提供者。如發(fā)生嚴(yán)重抑郁和/或自殺[40]意念考慮終止用藥。

    6 目前達(dá)克珠單抗在治療多發(fā)性硬化癥中的地位

    基于選擇和決定隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn),達(dá)克珠單抗被批準(zhǔn)加入了多發(fā)性硬化癥的治療。這些試驗(yàn)表明,每4周皮下注射達(dá)克珠單抗一次,有效降低臨床復(fù)發(fā)率。MRI評(píng)估疾病活動(dòng)和持續(xù)的疾病進(jìn)展以及對(duì)人力資源的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極的影響[40]后發(fā)現(xiàn),達(dá)克珠單抗能夠有效減少臨床復(fù)發(fā)率,并認(rèn)為治療效果優(yōu)于每周一次肌注干擾素-1a。選擇性實(shí)驗(yàn)和決定實(shí)驗(yàn)的患者選擇要求有廣譜型PRMS患者,來(lái)自廣泛的地理區(qū)域,能夠代表一系列醫(yī)療效果?;谌丝趯W(xué)和基線疾病特征,實(shí)驗(yàn)中達(dá)克珠單抗在各亞組之間治療的益處是一致的,包括高活性疾病患者。此外, 有證據(jù)表明[38-41],達(dá)克珠單抗能夠有效用于SPMS的治療。達(dá)克珠單抗對(duì)MS療效在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中療效可以保持三年,對(duì)臨床意義十分重大。

    [1] GOLD R, RADUE E-W, GIOVANNONI G, et al. Safety and efficacy of daclizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: 3-year results from the SELECTED open-label extension study[J]. BMC Neurol. 2016, 16: 117.

    [2] HAWKES N. MS drug is suspended after reports of inflammatory brain disorders[J]. BMJ, 2018, 360: 1514 .

    [3] GIOVANNONI G, GREENBERG S, TSAO C, et al. Efficacy of daclizumab HYP across subgroups of varying relapsing-remitting multiple sclerosis disease severity: results from the select study[J][abstract no. EP1152]. J Neurol, 2014, 261(Suppl 1): S94.

    [4] OTHMAN A A, TRAN J Q, TANG M T, et al. Population pharmacokinetics of daclizumab high-yield process in healthy volunteers: integrated analysis of intravenous and subcutaneous, single- and multiple-dose administration[J]. Clin Pharmacokinet, 2014, 53(10): 907–918.

    [5] RADUE E W, GIOVANNONI G, GOLD R, et al. Long-term efficacy of daclizumab HYP in relapsing-remitting multiple sclerosis: 3 year results from the selected extension study[J]. Neurology, 2015, 84 (14): 7.

    [6] TRAN J Q, OTHMAN A A, MIKULSKIS A, et al. Pharmacokinetics of daclizumab high-yield process with repeated administration of the clinical subcutaneous regimen in patients with relapsingremitting multiple sclerosis[J]. Clin Pharmacol, 2016, 8: 9–13.

    [7] WINGERCHUK D M, WEINSHENKER B G. Disease modifying therapies for relapsing multiple sclerosis[J]. BMJ, 2016, 354: i3518.

    [8] DIAO L, HANG Y, OTHMAN A A, et al. Population pharmacokinetics of daclizumab high-yield process in healthy volunteers and subjects with multiple sclerosis: analysis of phase I-III clinical trials[J]. Clin Pharmacokinet, 2016, 55(8): 943–955.

    [9] HAVRDOVA E, KAPPOS L, SELMAJ K, et al. The efficacy and safety of daclizumab high-yield process (DAC HYP) in patients previously treated with disease-modifying therapies: subgroup analyses from the decide study[J] [abstract no. P1158]. Eur J Neurol, 2015, 22(Suppl 1): 152.

    [10] GILLARD G O, SAENZ S A, HUSS D J, et al. Circulating innate lymphoid cells are unchanged in response to DAC HYP therapy[J]. J Neuroimmunol, 2016, 294: 41–45.

    [11] MEHTA D, REISTER K, SHERIDAN J, et al. Rapid, sustained and reversible pharmacodynamics of DAC HYP in MS patients supports mechanism of action via modulation of the IL-2 pathway[J] [abstract no. P972]. Mult Scler, 2014, 20(Suppl 1): 491–492.

    [12] Anon. National Multiple Sclerosis Society. What is MS? [R/OL]. [2018-06-04]. http://www.nationalmssociety.org/ What-is-MS.

    [13] BIELEKOVA B. Daclizumab therapy for multiple sclerosis[J]. Neurotherapeutics, 2013, 10(1): 55–67.

    [14]佚名. 歐盟評(píng)估證實(shí)達(dá)利珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)大于獲益[J].中國(guó)藥物評(píng)價(jià), 2018(3): 177.

    [15] Anon. National Institute for Health and Care Excellence. Multiple sclerosis in adults: management.[R/OL]. [2018-06-04]. https://www.nice.org.uk/guidance/cg186.

    [16]PRAC. Further restrictions for Zinbryta recommended by PRAC[J]. Reactions Weekly, 2017, 1677(1): 4.

    [17] US FDA. Zinbryta (daclizumab) injection: US prescribing information[R/OL]. [2018-06-04]. http://www.fda.gov.

    [18] DIAO L, HANG Y, OTHMAN A A, et al. Population PK-PD analyses of CD25 occupancy, CD56bright NK cell expansion, and regulatory T cell reduction by daclizumab HYP in subjects with multiple sclerosis[J]. Br J Clin Pharmacol, 2016, 82(5): 1333–1342.

    [19]Anon. Risk of severe liver injury with a–? daclizumab (Zinbryta)[J]. Drug Ther Bull, 2017, 55(10): 110.

    [20] BALDASSARI L E, ROSE J W. Daclizumab: Development, clinical trials, and practical aspects of use in multiple sclerosis[J]. Neurotherapeutics, 2017, 14(1): 1-17.

    [21] SHIRLEY M. Daclizumab: A review in relapsing multiple sclerosis[J]. Drugs, 2017, 77(4): 1-12.

    [22] INGWERSEN J, AKTAS O, HARTUNG H-P. Advances in and algorithms for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis[J]. Neurotherapeutics, 2016, 13(1): 47–57.

    [23] HUSS D J, MEHTA D S, SHARMA A, et al.maintenance of human regulatory T cells during CD25 blockade[J]. J Immunol, 2015, 194(1): 84–92.

    [24] European Medicines Agency. European public assessment report: daclizumab (daclizumab). [R/OL]. [2018-06-04]. http://www.ema. europa.eu.

    [25] ELKINS J, SHERIDAN J, AMARAVADI L, et al. CD56bright natural killer cells and response to daclizumab HYP in relapsing-remitting MS[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2015, 2(2): e65.

    [26] LIN Y C, WINOKUR P, BLAKE A, et al. daclizumab reverses intrathecal immune cell abnormalities in multiple sclerosis[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2015, 2(5): 445–455.

    [27] GIOVANNONI G, ZIEMSSEN T, MA W, et al. Daclizumab HYP efficacy on disease outcome measures using an expanded definition of highly active relapsing-remitting multiple sclerosis: results from select and decide[J] [abstract no. P31133 plusposter]. Eur J Neurol. 2016;23(Suppl 2): 663.

    [28] WIENDL H, KAPPOS L, SELMAJ K, et al. Daclizumab high-yield process (DAC HYP) vs. interferon beta-1a in patients with highly active disease: DECIDE study results[J] [abstract no. O1218]. Eur J Neurol, 2015, 22(Suppl 1): 50.

    [29] European Medicines Agency. Daclizumab: summary of product characteristics[R/OL]. [2018-06-04]. http:// www.ema.europa.eu.

    [30] LIN Y C, WINOKUR P, BLAKE A, et al. Patients with MS under daclizumab therapy mount normal immune responses to influenza vaccination[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2016, 3(1): e196.

    [31] HAWKES N. MS drug is suspended after reports of inflammatory brain disorders[J]. BMJ, 2018, 360.:1114.

    [32] MEHTA L, UMANS K, OZEN G, et al. Immune response to seasonal influenza vaccine in relapsing-remitting multiple sclerosis patients on long-term daclizumab in a prospective, open-label, single-arm study[J]. Int J MS Care, 2017, 19(3): 141. doi:10.7224/1537-2073.2016-026.

    [33] GIOVANNONI G, GOLD R, SELMAJ K, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECTION): a multicentre, randomised, double-blind extension trial[J]. Lancet Neurol, 2014, 13(5): 472-481.

    [34] MINOCHA M, TRAN J Q, SHERIDAN J P, et al. Blockade of the high-affinity interleukin-2 receptors with daclizumab high-yield process: pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of single- and multipledose phase I trials[J]. Clin Pharmacokinet, 2016, 55(1): 121-130.

    [35] MILO R, OSHEROV M. Daclizumab and its use in multiple sclerosis treatment.[J]. Drugs of Today, 2017, 53(1): 7.

    [36] KAPPOS L, WIENDL H, SELMAJ K, et al. Daclizumab HYP versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis[J]. N Engl J Med, 2015, 373(15): 1418-1428.

    [37] KAPPOS L, COHAN S, ARNOLD D L, et al. Interim report on the safety and efficacy of long-term daclizumab HYP treatment for up to 5 years in EXTEND [R][abstract no. P653 plus poster]. In: 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. 2016.

    [38] WIENDL H, HAVRDOVA E, ROSE J, et al. Daclizumab HYP versus interferon b-1a across patient demographic and disease activity subgroups in the DECIDE phase 3 study[J] [abstract no. P4.007]. Neurology, 2015, 84(14 Suppl): 4.

    [39] ROSE J, WIENDL H, ARNOLD D, et al. Daclizumab HYP reduced brain MRI lesion activity compared with interferon beta-1a:results from the DECIDE study[J] [abstract no. P7.252]. Neurology, 2015, 84(14 Suppl): 7.

    [40] WANG X, RICKERT M, GARCIA K C. Structure of the quaternary complex of interleukin-2 with its a, b, and creceptors[J]. Science, 2005, 310(5751): 1159–1163.

    [41] GANGULY B, BALASA B, EFROS L, et al. The CD25-binding antibody daclizumab high-yield process has a distinct glycosylation pattern and reduced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in comparison to Zenapax[J]. MAbs, 2016, 8(7): 1417–1424.

    A clinical research process of new drug daclizumab applied for multiple sclerosis treatment

    MA Zhiwei, NING Baoru, CHEN Lijiang*

    (,,110036,)

    Daclizumab (Zinbryta) is a therapeutic monoclonalantibody which has just been applied for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis (MS) in grown human. Daclizumab can be seen as a humanized IgG1 monoclonal antibody which directed against CD25, the alpha subunit of the high-affinity interleukin-2 receptor. As demonstrated in the phase III DECIDE trial, in reducing the clinical relapse rate and radiological measures of disease in patients with relapsing-remitting MS, once-monthly subcutaneous daclizumab had the priority over once-weekly intramuscular interferon (IFN) b-1a. Besides, daclizumab has demonstrated its efficacy in decreasing disability progression and in enhancing health-related quality of life in patients with relapsing MS. Ongoing open-label clinical trials showed that daclizumab could keep its efficacy for more than 3 years. Daclizumab seems to be generally well tolerated, with adverse events of interest (including hepatic, infectious and cutaneous events) generally in control with regular monitoring and/or standard therapies. The action site of daclizumab in MS treatment remains to be further determined. However, based on the available evidence, daclizumab provides a useful alternative option to other currently available disease- modifying therapies in the treatment of relapsing MS.

    pharmaceutics; monoclonalantibody; summary; daclizumab; zinbryta; multiple sclerosis

    (2018)05–0084–07

    10.14146/j.cnki.cjp.2018.05.002

    R94

    A

    2018-06-04

    馬徵薇(1993-), 女(漢族), 遼寧沈陽(yáng)人, 碩士研究生, E- mail 843038003@qq.com;

    通訊作者:陳立江(1969-), 女(漢族), 山西太原人, 教授, 博士, 主要從事藥物新劑型和新技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)及其與藥物新劑型和新技術(shù)結(jié)合的相關(guān)新藥研制與開(kāi)發(fā), Tel. 024-62202303, E- mailchlj16@163.com。

    (本篇責(zé)任編輯:趙桂芝)

    猜你喜歡
    達(dá)克硬化癥多發(fā)性
    硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤致心律失常2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    耳硬化癥的臨床與影像分析
    為什么是他設(shè)計(jì)了那么多上海地標(biāo)建筑?
    新民周刊(2018年44期)2018-11-21 19:46:06
    正確認(rèn)識(shí)多發(fā)性硬化癥
    鴨子達(dá)克修房子
    鴨子達(dá)克變超人
    堅(jiān)固內(nèi)固定術(shù)聯(lián)合牽引在頜面骨多發(fā)性骨折中的應(yīng)用
    肌萎縮側(cè)索硬化癥的重復(fù)電刺激研究
    瘸鴨達(dá)克舞步
    午夜视频国产福利| 又大又黄又爽视频免费| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 69精品国产乱码久久久| 在线观看免费日韩欧美大片| av播播在线观看一区| 黄片无遮挡物在线观看| 极品人妻少妇av视频| 亚洲综合色网址| 少妇人妻久久综合中文| 黑人高潮一二区| 夫妻午夜视频| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲精品乱久久久久久| 欧美精品一区二区免费开放| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 一级爰片在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 中国美白少妇内射xxxbb| 高清毛片免费看| av网站免费在线观看视频| 国产男女超爽视频在线观看| 免费观看在线日韩| 国产熟女欧美一区二区| 欧美最新免费一区二区三区| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲人与动物交配视频| 在线观看免费高清a一片| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 极品少妇高潮喷水抽搐| 精品一品国产午夜福利视频| 日韩电影二区| 国产精品国产av在线观看| 国产男女内射视频| 99热网站在线观看| 在线观看国产h片| 一级毛片 在线播放| 七月丁香在线播放| 哪个播放器可以免费观看大片| 日韩一本色道免费dvd| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产探花极品一区二区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产精品不卡视频一区二区| 午夜福利,免费看| 欧美激情国产日韩精品一区| 成人午夜精彩视频在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲伊人色综图| 国产精品久久久久久久久免| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 大香蕉久久网| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久热在线av| 中文字幕亚洲精品专区| 国产高清不卡午夜福利| 日本wwww免费看| 在线观看免费高清a一片| 久久人人97超碰香蕉20202| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产精品成人在线| 久久精品久久精品一区二区三区| 99热全是精品| 高清毛片免费看| 免费av不卡在线播放| 99热网站在线观看| 亚洲四区av| 日韩电影二区| 国产一区二区三区av在线| 黑人欧美特级aaaaaa片| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 嫩草影院入口| 少妇精品久久久久久久| a级毛片在线看网站| 午夜久久久在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 久久99热6这里只有精品| 日韩成人伦理影院| 又大又黄又爽视频免费| 老司机影院成人| 国产高清三级在线| 国产免费一级a男人的天堂| 一级片'在线观看视频| 成年人午夜在线观看视频| 国产淫语在线视频| 哪个播放器可以免费观看大片| 日韩成人av中文字幕在线观看| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲欧美精品自产自拍| 有码 亚洲区| 午夜老司机福利剧场| 国产日韩欧美亚洲二区| 一级片免费观看大全| 一级毛片电影观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 精品国产一区二区久久| 99久久综合免费| 亚洲少妇的诱惑av| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| 精品国产露脸久久av麻豆| 色吧在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产黄色免费在线视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| av线在线观看网站| 成人毛片a级毛片在线播放| 多毛熟女@视频| 欧美成人午夜精品| 午夜福利,免费看| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品一区在线观看国产| 中文字幕免费在线视频6| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久久久视频综合| 青春草国产在线视频| 国产在线视频一区二区| 一级片'在线观看视频| 99热全是精品| 九草在线视频观看| 亚洲综合色惰| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 热99久久久久精品小说推荐| 一边摸一边做爽爽视频免费| 免费大片黄手机在线观看| 草草在线视频免费看| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲第一av免费看| 日本午夜av视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| tube8黄色片| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲情色 制服丝袜| 久久久久久人人人人人| 母亲3免费完整高清在线观看 | 国产成人免费无遮挡视频| 高清在线视频一区二区三区| 成人毛片60女人毛片免费| 男女国产视频网站| av线在线观看网站| 伊人亚洲综合成人网| 国产精品女同一区二区软件| 男人舔女人的私密视频| 伊人亚洲综合成人网| 国产成人av激情在线播放| 久久人人97超碰香蕉20202| 男女免费视频国产| av国产精品久久久久影院| 日日啪夜夜爽| 蜜臀久久99精品久久宅男| 午夜福利视频精品| 国产av一区二区精品久久| 制服诱惑二区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲性久久影院| www.色视频.com| 久久久久网色| 大香蕉久久网| av一本久久久久| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 天天操日日干夜夜撸| 国产成人av激情在线播放| 十八禁高潮呻吟视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 中文字幕av电影在线播放| 91成人精品电影| 亚洲av国产av综合av卡| 久久韩国三级中文字幕| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 桃花免费在线播放| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产一区二区激情短视频 | 水蜜桃什么品种好| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲精品久久午夜乱码| 成年女人在线观看亚洲视频| 一区二区av电影网| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 少妇高潮的动态图| 精品一区在线观看国产| 午夜影院在线不卡| 看非洲黑人一级黄片| 大香蕉97超碰在线| 大香蕉久久网| 亚洲国产精品一区三区| 午夜影院在线不卡| 免费观看a级毛片全部| 国产在视频线精品| 91精品三级在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产毛片在线视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 久久久久久久国产电影| 亚洲av中文av极速乱| 黄色毛片三级朝国网站| 尾随美女入室| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 日韩人妻精品一区2区三区| 综合色丁香网| 另类亚洲欧美激情| 啦啦啦在线观看免费高清www| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 丝袜美足系列| 亚洲,欧美精品.| 色婷婷av一区二区三区视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产毛片在线视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久97久久精品| av在线老鸭窝| 免费观看av网站的网址| 各种免费的搞黄视频| 9热在线视频观看99| 久久精品国产亚洲av涩爱| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 日本-黄色视频高清免费观看| 欧美性感艳星| 国产色婷婷99| 18在线观看网站| 国产高清国产精品国产三级| av天堂久久9| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲四区av| 亚洲国产看品久久| 制服丝袜香蕉在线| 黑人猛操日本美女一级片| 国产成人aa在线观看| 青春草视频在线免费观看| 交换朋友夫妻互换小说| 国产片内射在线| 三级国产精品片| kizo精华| 久久人人爽人人爽人人片va| 日本91视频免费播放| 日本色播在线视频| 少妇熟女欧美另类| 免费观看在线日韩| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产麻豆69| 欧美成人午夜精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 嫩草影院入口| 不卡视频在线观看欧美| 久久久久人妻精品一区果冻| 欧美97在线视频| 99热国产这里只有精品6| 欧美xxxx性猛交bbbb| 大陆偷拍与自拍| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 大片免费播放器 马上看| 极品人妻少妇av视频| 2018国产大陆天天弄谢| 久热久热在线精品观看| 国产成人精品无人区| 中文字幕av电影在线播放| 精品视频人人做人人爽| 五月伊人婷婷丁香| 咕卡用的链子| 久久久精品免费免费高清| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 超色免费av| 我的女老师完整版在线观看| 精品国产国语对白av| 亚洲国产成人一精品久久久| 2021少妇久久久久久久久久久| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 亚洲伊人色综图| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲综合色惰| 美女国产高潮福利片在线看| 捣出白浆h1v1| 中国三级夫妇交换| 99久久精品国产国产毛片| 人妻一区二区av| 日本vs欧美在线观看视频| 99热这里只有是精品在线观看| 性高湖久久久久久久久免费观看| 男女边吃奶边做爰视频| 妹子高潮喷水视频| 97超碰精品成人国产| 黄片无遮挡物在线观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲第一av免费看| 亚洲av中文av极速乱| 中文字幕av电影在线播放| 中文字幕制服av| 五月开心婷婷网| 国产成人91sexporn| 成年人免费黄色播放视频| 日本色播在线视频| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲国产精品国产精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲精品色激情综合| 欧美日韩av久久| kizo精华| 国产极品粉嫩免费观看在线| 高清欧美精品videossex| tube8黄色片| 一级,二级,三级黄色视频| 国产精品久久久久久av不卡| 97在线人人人人妻| 亚洲av成人精品一二三区| 久久久精品区二区三区| 街头女战士在线观看网站| 熟女人妻精品中文字幕| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲精品日本国产第一区| 久久久久久久久久人人人人人人| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 人妻一区二区av| 国产高清国产精品国产三级| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久热这里只有精品99| 国产亚洲欧美精品永久| 成人综合一区亚洲| 亚洲av福利一区| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产成人91sexporn| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产精品蜜桃在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 日韩av不卡免费在线播放| 日本欧美国产在线视频| 永久免费av网站大全| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲成人av在线免费| 91精品国产国语对白视频| 亚洲在久久综合| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| h视频一区二区三区| 日韩av免费高清视频| 青春草视频在线免费观看| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 在线观看一区二区三区激情| 精品久久蜜臀av无| 天天影视国产精品| 亚洲综合色网址| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲精品色激情综合| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 中国三级夫妇交换| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久这里只有精品19| 18禁观看日本| 日日撸夜夜添| av在线老鸭窝| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 日韩精品免费视频一区二区三区 | 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久久亚洲国产成人精品v| 国产一区二区在线观看av| 水蜜桃什么品种好| 男女啪啪激烈高潮av片| 人妻少妇偷人精品九色| 久久免费观看电影| 99热全是精品| 亚洲天堂av无毛| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 久久精品国产自在天天线| 飞空精品影院首页| 搡女人真爽免费视频火全软件| 18禁观看日本| 桃花免费在线播放| 男人添女人高潮全过程视频| 国产片内射在线| 日韩成人伦理影院| av在线播放精品| 女性生殖器流出的白浆| av电影中文网址| 免费观看在线日韩| 日韩 亚洲 欧美在线| 这个男人来自地球电影免费观看 | 热99国产精品久久久久久7| 日本免费在线观看一区| 99久国产av精品国产电影| 午夜福利网站1000一区二区三区| 水蜜桃什么品种好| 在线观看免费日韩欧美大片| 如何舔出高潮| 精品国产一区二区久久| 欧美精品高潮呻吟av久久| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产淫语在线视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 晚上一个人看的免费电影| 国产成人精品久久久久久| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日本vs欧美在线观看视频| 国产 一区精品| 亚洲综合色惰| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲经典国产精华液单| 一级毛片电影观看| 婷婷成人精品国产| 波野结衣二区三区在线| 国国产精品蜜臀av免费| 美女视频免费永久观看网站| 国产在线视频一区二区| 一级片'在线观看视频| 国产爽快片一区二区三区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲在久久综合| √禁漫天堂资源中文www| 极品少妇高潮喷水抽搐| 午夜av观看不卡| 亚洲欧美清纯卡通| 久久久久国产网址| 国产高清国产精品国产三级| 国产一区有黄有色的免费视频| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 大话2 男鬼变身卡| 9191精品国产免费久久| 天天影视国产精品| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 午夜av观看不卡| 国产精品一区www在线观看| 免费高清在线观看日韩| 久久午夜综合久久蜜桃| kizo精华| 黑人猛操日本美女一级片| 免费在线观看完整版高清| 日日摸夜夜添夜夜爱| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲国产色片| 交换朋友夫妻互换小说| 国产亚洲精品久久久com| 女人久久www免费人成看片| 搡老乐熟女国产| 亚洲在久久综合| 91在线精品国自产拍蜜月| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 一级片'在线观看视频| 老熟女久久久| 亚洲熟女精品中文字幕| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久精品国产亚洲av天美| 国产精品一国产av| 午夜激情av网站| 黄色一级大片看看| 日本黄大片高清| 一二三四中文在线观看免费高清| 精品一品国产午夜福利视频| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产爽快片一区二区三区| 一区在线观看完整版| 激情视频va一区二区三区| 婷婷色麻豆天堂久久| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲av日韩在线播放| av女优亚洲男人天堂| 成人毛片a级毛片在线播放| 日本欧美国产在线视频| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品久久久久久av不卡| 天堂中文最新版在线下载| 久久人人爽人人片av| 又大又黄又爽视频免费| 久久狼人影院| 久久综合国产亚洲精品| 色网站视频免费| 久久久久网色| 69精品国产乱码久久久| 国产免费又黄又爽又色| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久精品久久久久真实原创| 久久狼人影院| 久久精品久久精品一区二区三区| 成年美女黄网站色视频大全免费| 一边摸一边做爽爽视频免费| 免费观看a级毛片全部| 国产高清三级在线| 久久久久人妻精品一区果冻| 黑丝袜美女国产一区| 最近2019中文字幕mv第一页| 99香蕉大伊视频| 亚洲第一av免费看| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产免费福利视频在线观看| 国产精品一二三区在线看| 精品一区二区免费观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 大片免费播放器 马上看| av网站免费在线观看视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久久国产一区二区| 日本黄色日本黄色录像| 国产老妇伦熟女老妇高清| 成人黄色视频免费在线看| 涩涩av久久男人的天堂| 成人漫画全彩无遮挡| 人体艺术视频欧美日本| 久久99热6这里只有精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 中文字幕亚洲精品专区| 极品人妻少妇av视频| 日韩视频在线欧美| av在线播放精品| 满18在线观看网站| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲内射少妇av| 九草在线视频观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲丝袜综合中文字幕| 91精品伊人久久大香线蕉| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 内地一区二区视频在线| av一本久久久久| 国产高清不卡午夜福利| a级毛色黄片| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 午夜免费男女啪啪视频观看| 最后的刺客免费高清国语| 人成视频在线观看免费观看| 老司机影院成人| 亚洲精品自拍成人| 国产精品一二三区在线看| 成人国产av品久久久| 亚洲国产av影院在线观看| 在线观看一区二区三区激情| 看免费av毛片| 亚洲成人av在线免费| 99热这里只有是精品在线观看| 中国三级夫妇交换| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 国产一区二区三区av在线| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲,一卡二卡三卡| 伊人亚洲综合成人网| 99久久人妻综合| 中国国产av一级| 免费观看在线日韩| 欧美日韩亚洲高清精品| 97在线视频观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 午夜激情av网站| 极品人妻少妇av视频| 尾随美女入室| 99久久综合免费| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 香蕉精品网在线| 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 成年人午夜在线观看视频| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产国语露脸激情在线看| 在线观看人妻少妇| 有码 亚洲区| 午夜福利,免费看| 美女福利国产在线| 天堂中文最新版在线下载| 最近2019中文字幕mv第一页| 午夜av观看不卡| 国产在线一区二区三区精| 黑人高潮一二区| 国产又色又爽无遮挡免| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产免费现黄频在线看| 最后的刺客免费高清国语| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 性色av一级| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲国产看品久久| 久久久精品94久久精品| 国产精品人妻久久久久久| 中文字幕av电影在线播放| 制服丝袜香蕉在线| 三级国产精品片| 婷婷色综合大香蕉| 高清在线视频一区二区三区| 有码 亚洲区| 国产在线视频一区二区| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 七月丁香在线播放| 国产又色又爽无遮挡免| xxxhd国产人妻xxx| 免费高清在线观看日韩| 久久久久国产精品人妻一区二区| 欧美bdsm另类| 18+在线观看网站| 在现免费观看毛片| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 91精品三级在线观看|