用于治療抗結(jié)核病的干粉吸入制劑

徐志謙

【摘 要】結(jié)核?。═B）是由空氣傳播的細(xì)菌結(jié)核分枝桿菌引起的一種常見的感染性疾病。目前已有相當(dāng)多關(guān)于抗結(jié)核病的研究工作，但結(jié)核病仍需要高劑量藥物進(jìn)行長期性治療。干粉是一種穩(wěn)定的藥物制劑，與液體制劑和懸浮液相比較，干粉無需冷藏儲存，其中，干粉吸入制劑易于使用并且適合于高劑量制劑。本文主要對近年來可吸入干粉制劑技術(shù)與抗結(jié)核病藥物相結(jié)合得到的新型制劑，以及其生產(chǎn)方法進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】結(jié)核病；干粉吸入制劑

中圖分類號： R52 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）16-0227-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.16.105

【Abstract】Tuberculosis（TB） is a common infectious disease caused by airborne bacteria，Mycobacterium tuberculosis. There has been considerable research on anti-tuberculosis，but tuberculosis still requires high-dose drugs for long-term treatment.The dry power is a stable pharmaceutical preparation，and the dry powder can be stored without refrigeration compared to liquids and suspensions.The dry powder inhalers are easy to use and suitable for high-dose formulations. This paper focuses on the preparation of new technology in recent years，inhalable dry powder formulation with the anti-TB drugs combined to give，as well as its production methods are reviewed.

【Key words】Tuberculosis；Dry powder inhalation preparation

0 前言

結(jié)核?。═B）是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染疾病，導(dǎo)致比其他傳染性疾病具有更高的死亡率[1]。近年來，人類免疫缺陷病毒（HIV）的共感染、多重耐藥結(jié)核?。∕DR）和廣泛耐藥（XDR）的出現(xiàn)更加大了結(jié)核病對人類的威脅。在結(jié)核病的初始階段，患者可使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等藥物，以快速改善臨床癥狀，再間歇性使用異煙肼、利福平、乙胺丁醇等藥物，來消除剩余的結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞并降低復(fù)發(fā)率[2-3]。除此之外，還有氨基糖苷類（卡那霉素、阿米卡星等）和多肽（卷曲霉素等）等[4]。目前治療結(jié)核病的藥物價格昂貴，作用時間長，藥物副作用大。因此，目前急需一種更簡單的、更有效的治療結(jié)核病的藥物。

近年來，吸入治療和預(yù)防結(jié)核的研究日益增多。與常規(guī)的給藥方式相比較，吸入劑有以下幾個特點：

（1）無創(chuàng)性治療避免了對注射部位進(jìn)行消毒和針頭的處理[5]；

（2）可以在肺部以較高的濃度存在，降低給藥頻率[6]；

（3）激活被感染的巨噬細(xì)胞的固有殺菌機(jī)制[7]；

（4）靶向性地作用于巨噬細(xì)胞[8]；

（5）通過肝臟首過代謝，可以將活性劑直接吸入到系統(tǒng)的循環(huán)中，避免胃中的酸性環(huán)境降低藥效[9]；

本文主要吸入干粉制劑的最新進(jìn)展，以及用于治療結(jié)核病的藥物在這方面的研究。

1 顆粒方法制備粉末

1.1 噴霧干燥制劑

噴霧干燥，將藥物或者懸浮液霧化到干燥室中，其中噴霧的液滴通過加熱的氣體快速干燥成固體顆粒，該技術(shù)用于生產(chǎn)可吸入顆粒的廣泛研究，具有成本效益和隨時可用等優(yōu)點。

噴霧干燥的藥物顆粒通常以無定形狀態(tài)存在，其具有粘性、吸濕性，并且具有比結(jié)晶形式更高的表面能。Chan等[10]報道了亮氨酸在含有利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺的藥物在可吸入制劑中，可避免重結(jié)晶。亮氨酸（24g/L）的水溶性較小，該表面涂層還會延遲藥物顆粒的溶解速率，延長藥物在肺中的作用，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的內(nèi)化。

1.2 冷凍干燥和噴霧冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥或凍干是通過在真空下升華和解吸來干燥、冷凍物質(zhì)的過程。該方法適用于免疫原性蛋白質(zhì)、噬菌體等熱敏樣品。Diab等[11]使用單乳液（油/水）方法產(chǎn)生負(fù)載利福平的PLGA顆粒，然后冷凍干燥。使用粉末吹入器以30L/min的分散分析顯示較高的FPF，其中大約52%的粉末具有在1和5μm之間的空氣動力學(xué)直徑。

另一種結(jié)合噴霧冷凍和冷凍干燥步驟的顆粒工程技術(shù)是噴霧冷凍干燥。將藥物溶液或懸浮液霧化到冷介質(zhì)（例如液氮）中以快速冷凍液滴，然后在冷凍干燥器中在真空下干燥以產(chǎn)生具有增強(qiáng)的氣霧劑性能的大的，輕的和多孔的顆粒，產(chǎn)量幾乎100%[12]。

1.3 超臨界流體沉淀制備技術(shù)

超臨界流體沉淀制備技術(shù)可在尺寸、結(jié)晶度、形態(tài)和分布等方面有效地產(chǎn)生均勻的顆粒，有利于粉末的分散性。該技術(shù)是從含有溶解化合物的超臨界流體中萃取溶劑的過程。Manion等[13]提出了超臨界流體沉淀和噴霧干燥的組合以產(chǎn)生可吸入的卷曲霉素，卡那霉素和異煙肼顆粒。顆粒是無定形波紋球，含水量小于3%。重要的是，這些藥物與其他抗結(jié)核病藥物如利福平，莫西沙星和環(huán)丙沙星的制劑相比，仍保留了體外抗結(jié)核病的性質(zhì)，證明該技術(shù)不影響藥物的抗分枝桿菌活性。

2 其他可吸入干粉生產(chǎn)方法

2.1 脂質(zhì)體制劑

脂質(zhì)體是由多種無毒磷脂產(chǎn)生的小球形囊泡。首先描述在60年代中期，脂質(zhì)體的優(yōu)點包括實現(xiàn)小粒度分布和高藥物負(fù)載的能力[14]。此外，將較差的水溶性藥物包封在脂質(zhì)體中可以解決溶解性問題，并且不需要潛在有毒的增溶劑。脂質(zhì)體的緩釋性能也延長了藥物在肺中的滯留，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞的攝取[15]。對于具有令人不快的味道或吸入后引起咳嗽的藥物，脂質(zhì)體可以有效降低這些作用。該領(lǐng)域的最新發(fā)展是細(xì)胞特異性靶向，其中脂質(zhì)體用配體包埋可以促進(jìn)特異性細(xì)胞的靶向，例如肺泡巨噬細(xì)胞。Changsan等[16]將利福平包封在脂質(zhì)體中，并用甘露醇、海藻糖或乳糖作為冷凍保護(hù)劑冷凍干燥。細(xì)胞毒性測定顯示載有利福平的脂質(zhì)體對支氣管上皮細(xì)胞，小氣道上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞無毒，脂質(zhì)體干粉制劑中的利福平與利福平水溶液和利福平脂質(zhì)體懸浮液相比更穩(wěn)定。

2.2 聚合制劑

聚合制劑對于吸入劑而言具有許多優(yōu)點，其能夠增加疏水化合物的溶解度，使摻入藥物持續(xù)性釋放，以及改變顆粒表面性質(zhì)，并保護(hù)摻入的藥物免于降解的可能性[17]。疏水性PLA和PLGA由于它們的生物相容性和生物可降解性以及延長的釋放曲線，已成為用于吸入遞送的最有吸引力的候選物。Mutti等[18]通過雙乳液和噴霧干燥法在PLA微球中包封了兩種抗結(jié)核藥物（親水性異煙肼和疏水性利福布汀）。當(dāng)將藥物通過肺部途徑以20L/min遞送到小鼠的體內(nèi)時，粉末顯示FPF達(dá)到78.91%（b4.6μm）。

3 干粉吸入制劑治療結(jié)核病風(fēng)險

盡管與常規(guī)方案相比吸入治療的潛在益處，但也存在顆粒在肺中直接沉積等相關(guān)問題。肺具有富含免疫細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞）的復(fù)雜生物防御系統(tǒng)，任何損壞都可能危及生命。有大量受試者的臨床試驗尚未進(jìn)行，安全性有待研究。除了藥物毒性的關(guān)注，吸入顆粒的重復(fù)沉積引起的呼吸道炎癥是肺部直接吸入藥物的又一潛在風(fēng)險。

干粉吸入劑主要存在以下因素，導(dǎo)致暫時不能投入市場：

（1）劑量估計和劑量再現(xiàn)性的問題，許多參數(shù)可影響肺沉積，即呼吸模式、相對濕度（RH）、顆粒形態(tài)、表面密度或形狀、以及吸入器裝置設(shè)計[19]；

（2）吸入藥物和吸入器裝置的成本偏高，在低收入國家負(fù)擔(dān)不起[20]；

（3）缺乏訓(xùn)練有素的工作人員指導(dǎo)正確使用的設(shè)備[21]；

（4）患者大多數(shù)使用的都是口服制劑，不太能接受吸入性制劑[21]

4 結(jié)論

使用干粉吸入劑進(jìn)行肺部給藥是用于治療、接種肺結(jié)核，特別是針對MDR和XDR病例的相對新的方法。合適的吸入器裝置與干粉吸入劑有效地結(jié)合使用，對于結(jié)核病的治療是很關(guān)鍵的。在過去幾年里，已經(jīng)進(jìn)行了大量的粉末制劑工作，意圖將吸入型的結(jié)核病治療劑直接遞送到肺部。主要目的是開發(fā)無載體的制劑以增加藥物載量，并且避免載體產(chǎn)生的相關(guān)毒性。組合藥物制劑對于有效治療結(jié)核病和減少耐藥性菌株的出現(xiàn)是必需的。具有緩慢釋放特征的微米或納米顆粒的制劑將促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌感染的肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬作用。對于具有高結(jié)核病病例負(fù)擔(dān)的國家，成本經(jīng)濟(jì)也是一個先決條件。

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