復(fù)方泛影葡胺注射液消化道給藥的安全性觀察

姜敏霞， 張學(xué)勇， 華俊彥

復(fù)方泛影葡胺注射液是高滲離子型對(duì)比劑，因其血管給藥時(shí)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和對(duì)比劑腎病等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，在臨床上已逐漸被非離子型對(duì)比劑替代［1-2］。復(fù)方泛影葡胺注射液口服用于有腸梗阻或者胃腸道穿孔患者的消化道造影時(shí)，因其高滲透壓可以吸附血管內(nèi)的液體及細(xì)胞外液進(jìn)入腸腔，可緩解局部腸壁水腫和梗阻程度；另外，其無(wú)毒、刺激性小，即使有腸穿孔，它進(jìn)入腹腔后也會(huì)被腹膜吸收，不會(huì)影響到手術(shù)吻合口的愈合；在臨床上被廣泛用于腸梗阻、腸粘連或消化道腫瘤吻合口瘺等患者的消化道造影檢查［3-4］。為了解其口服不良反應(yīng)的發(fā)生率，本研究通過(guò)觀察2016—2017年742例復(fù)方泛影葡胺注射液消化道給藥時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生情況來(lái)了解其安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

對(duì)2016年1月—2017年12月麗水市人民醫(yī)院742例選擇復(fù)方泛影葡胺注射液消化道給藥用于消化道造影或腸梗阻患者潤(rùn)腸通便治療的住院患者，其中男516例，女226例。年齡為1 d～94歲。其中用于食管癌、食管氣管瘺等患者食管造影106例，胃腸腫瘤等手術(shù)后或腸梗患者胃腸造影316例，為緩解腸梗阻使用泛影葡胺潤(rùn)腸通便治療324例。其中有38例患者明確有青霉素、破傷風(fēng)疫苗、唑來(lái)膦酸、海鮮等藥物或食物過(guò)敏史。

1.2 方法

1.2.1 泛影葡胺使用方法 消化道造影時(shí)復(fù)方泛影葡胺注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20 mL∶12 g或20 mL∶15.2 g）采用口服或通過(guò)胃管注入消化道，新生兒造影復(fù)方泛影葡胺注射液用量為2～20 mL；1月齡以上兒童及成人用量為20～100 mL。用于腸梗阻患者潤(rùn)腸通便治療時(shí)口服40～100 mL，有時(shí)重復(fù)使用多次。

1.2.2 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí) 復(fù)方泛影葡胺注射液不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度。輕度，指體征和癥狀具有自限性且無(wú)進(jìn)展依據(jù)，不需要處理，部分屬生理性，主要癥狀有皮膚潮紅、惡心、輕度嘔吐、輕度蕁麻疹等；中度，指體征和癥狀更明顯，需處理但不需住院治療；重度，指體征和癥狀通常會(huì)危及生命，需住院治療。

如發(fā)生不良反應(yīng)要及時(shí)處理，重度過(guò)敏反應(yīng)則給予地塞米松、葡萄糖酸鈣、氯苯那敏等注射液抗過(guò)敏治療，必要時(shí)給予腎上腺素等血管活性藥物升壓治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究的數(shù)據(jù)用SPSS19統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，組間比較根據(jù)理論數(shù)和總樣本量要求采用Pearson卡方檢驗(yàn)、連續(xù)性校正的卡方檢驗(yàn)或Fisher’s檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

742例口服或胃管注入復(fù)方泛影葡胺注射液的患者有9例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為1.21%。其中無(wú)其它藥物或食物過(guò)敏史704例患者中發(fā)生輕度、中度不良反應(yīng)分別為2例和5例，發(fā)生率為0.28%和0.71%，除1例輕度不良反應(yīng)為一過(guò)性腹痛，其余6例均為過(guò)敏反應(yīng)；有過(guò)敏史38例患者中發(fā)生中度不良反應(yīng)2例，發(fā)生率為5.26%，均為過(guò)敏反應(yīng)。所有病例都未出現(xiàn)重度不良反應(yīng)。（表1、表2）。

表1 有無(wú)過(guò)敏史不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n（%）

3 討論

復(fù)方泛影葡胺注射液不良反應(yīng)按照發(fā)生機(jī)制分為過(guò)敏樣反應(yīng)和類(lèi)生理反應(yīng)。過(guò)敏樣反應(yīng)為非劑量依賴(lài)性，與給藥途徑和給藥速度無(wú)關(guān)，其臨床表現(xiàn)通常與過(guò)敏性反應(yīng)相似，但是在多數(shù)發(fā)生反應(yīng)的患者中無(wú)法識(shí)別出抗原-抗體反應(yīng)，因此被歸類(lèi)為過(guò)敏樣或特異性反應(yīng)。類(lèi)生理反應(yīng)為劑量依賴(lài)性，是機(jī)體對(duì)含碘對(duì)比劑的一種生理性應(yīng)答。與復(fù)方泛影葡胺注射液的劑量、給藥途徑、給藥速度和理化性質(zhì)相關(guān)，主要是由含碘對(duì)比劑的高滲透壓、水溶性、黏滯性、電荷和化學(xué)毒性引起。一般表現(xiàn)為對(duì)比劑對(duì)器官或系統(tǒng)所產(chǎn)生的反應(yīng)，最常累及的器官或系統(tǒng)為腎臟、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)。本研究對(duì)象很多為消化道腫瘤或腸梗阻患者，原有較多的消化道癥狀，輕度的消化道反應(yīng)很難區(qū)分是藥物不良反應(yīng)還是原有的消化道癥狀，且口服復(fù)方泛影葡胺注射液引起輕度的腹瀉是腸梗阻患者使用泛影葡胺治療期望達(dá)到的效果，不屬于不良反應(yīng)，因此本研究中發(fā)生的類(lèi)生理反應(yīng)如只局限于消化系統(tǒng)時(shí)，只有消化道反應(yīng)癥狀較明顯且與泛影葡胺用藥明顯相關(guān)時(shí)才記錄。

復(fù)方泛影葡胺注射液或泛影葡胺注射液靜脈注射給藥國(guó)外有報(bào)道輕度不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8%～12.7%，重度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0.1%～0.4%［5-7］；國(guó)內(nèi)報(bào)道輕度不良反應(yīng)發(fā)生率為3.2%～14%，中度不良反應(yīng)發(fā)生率為0.4%～1.6%，重度不良反應(yīng)發(fā)生率為 0.4%～1.6%［8-11］。 許觀照等［12］報(bào)道泛影葡胺注入宮腔行宮腔造影時(shí)輕度不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%，中度不良反應(yīng)發(fā)生率為5.3%。本研究消化道給藥輕度不良反應(yīng)發(fā)生率0.27%，中度不良反應(yīng)發(fā)生率0.94%，無(wú)重度不良反應(yīng)發(fā)生。輕度和重度不良反應(yīng)明顯低于靜脈注射給藥和宮腔注入，中度不良反應(yīng)與靜脈注射給藥相似但低于宮腔注入。

表2 8例過(guò)敏反應(yīng)病例情況

消化道給藥輕度不良反應(yīng)低的原因可能是因?yàn)檩p度不良反應(yīng)多為類(lèi)生理反應(yīng)，而消化道給藥時(shí)泛影葡胺不吸收或吸收很少，不會(huì)干擾體內(nèi)水和電解質(zhì)的平衡，對(duì)血管內(nèi)皮、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟也無(wú)直接損害作用，因此本研究中除1例一過(guò)性的腹痛外未觀察到其它類(lèi)生理反應(yīng)。

靜脈注射給藥發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)除少數(shù)急性腎損傷等不良反應(yīng)外［13-14］，多數(shù)為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，泛影葡胺致速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制尚不完全清楚，但可能與肥大細(xì)胞和嗜堿粒性細(xì)胞釋放組胺有關(guān)，包括：①泛影葡胺的滲透壓或化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)肥大細(xì)胞和嗜堿粒性細(xì)胞的直接膜效應(yīng)［15］；②泛影葡胺激活補(bǔ)體系統(tǒng)和緩激肽引起的效應(yīng)［16］；③泛影葡胺作為半抗原，進(jìn)入機(jī)體后與血清蛋白結(jié)合成為全抗原，進(jìn)而導(dǎo)致由IgE抗體介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)［17］。消化道給藥因不吸收或吸收很少，與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞直接接觸或與血清蛋白結(jié)合的機(jī)會(huì)明顯較少，因此發(fā)生速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯低于靜脈注射給藥。本研究中無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，推測(cè)口服泛影葡胺引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率可能會(huì)較低，需要較大的樣本量才能觀察到。檢索1979—2017年中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，口服復(fù)方泛影葡胺注射液或泛影葡胺注射液引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)只有5篇個(gè)例報(bào)道［18-22］，共6例不良反應(yīng)，其中3例為重度過(guò)敏反應(yīng)，1例為輕度過(guò)敏反應(yīng)，1例發(fā)生急性腎衰竭，1例出現(xiàn)血尿，6例患者經(jīng)治療均恢復(fù)正常。

本研究中38例有過(guò)其它藥物或食物過(guò)敏史的患者口服復(fù)方泛影葡胺注射液發(fā)生中度過(guò)敏反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%，而無(wú)過(guò)敏史的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為0.99%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但估計(jì)加大樣本量?jī)烧邥?huì)有顯著性差異。因有過(guò)敏史時(shí)中度過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較高，但重度過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)不大，如有過(guò)敏史的患者需要口服泛影葡胺行消化道造影，在獲得患者知情同意情況下，做好搶救措施準(zhǔn)備并嚴(yán)密監(jiān)視下進(jìn)行。