靜脈化療聯(lián)合125I放射性粒子植入治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效評(píng)價(jià)

劉 亞， 呂維富， 成德雷， 周春澤， 劉開才， 方偉偉

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌患者的五分之四，其中以鱗癌和腺癌居多。資料顯示，肺癌發(fā)病率及死亡率極高，多數(shù)患者就診時(shí)已是中晚期，手術(shù)或單純放、化療效果不佳［1-2］。放射性粒子組織間植入術(shù)治療實(shí)體瘤已廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤、胰腺癌、前列腺癌等，療效已被廣泛認(rèn)可［3-5］。本研究采用靜脈化療聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期NSCLC取得了不錯(cuò)的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 回顧性分析2010年1月—2015年1月我院收治的85例中晚期NSCLC患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)TNM分期為Ⅲb和Ⅳ期患者，已不適合手術(shù)或患者放棄手術(shù)；②經(jīng)病理確診為NSCLC；③肺部病灶影像學(xué)可測(cè)量或可評(píng)價(jià)；④KPS＞60分，無(wú)活動(dòng)性感染；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏完整資料者；②不能配合治療；③凝血功能嚴(yán)重障礙者；④孕婦；⑤嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全者。兩組術(shù)前基線情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（表1）。

1.1.2 設(shè)備與材料 采用GE Lihgtspeed 4多排螺旋 CT（GE Medical Systems Ltd.， Milwaukee，WI，USA），工作站為 SW 4.5。治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）和模板系統(tǒng)由北京天航科霖科技發(fā)展有限公司設(shè)計(jì)開發(fā)，125I粒子由北京智博高科有限公司研制，采用日本八光生產(chǎn)的 18 G（1 G＝0.067 8 mm）穿刺針，治療所需的靜脈化療藥物為吉西他濱（蘇豪森公司生產(chǎn)）、紫杉醇（哈藥生物公司生產(chǎn)）、順鉑（南京制藥廠生產(chǎn)）。

表1 兩組患者術(shù)前一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 靜脈化療方法：兩組患者均接受GP或TP化療方案，其中紫杉醇（135～175 mg/m2，于第1日靜脈滴注）；吉西他濱（1 000 mg/m2，分別于第1日及第8日靜脈滴注）；順鉑的用藥方案為75 mg/m2，第1至3日靜脈滴注，以21 d為1個(gè)治療療程，兩組患者均接受4個(gè)療程標(biāo)準(zhǔn)化療。

1.2.1.2125I粒子植入方法： 聯(lián)合組 42 例患者靜脈化療（4個(gè)療程）后7 d復(fù)查血象，無(wú)骨髓抑制表現(xiàn)直接行125I粒子植入，如有骨髓抑制，對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)后行125I粒子植入。術(shù)前均行胸部增強(qiáng)CT檢查，明確腫瘤大小，位置與周圍組織臟器的毗鄰關(guān)系，根據(jù)TPS擬定穿刺部位及進(jìn)針路徑。在局部麻醉后CT引導(dǎo)下，將18 G導(dǎo)針經(jīng)體表標(biāo)記的穿刺點(diǎn)穿刺入肺內(nèi)腫瘤病灶，待針頭接近病灶時(shí)，通過(guò)導(dǎo)針芯將放射性粒子送入導(dǎo)針，以粒子槍將粒子植入病灶靶區(qū)內(nèi)，原則上按照術(shù)前TPS設(shè)定的路徑，以間距1.0～1.5 cm植入活度為0.5～0.8 mCi的125I粒子，按照中間少、外圍多的原則布源。如腫瘤位于肋骨遮擋區(qū)域，可先將植入針刺入肋間肌平面，然后囑患者深吸氣后屏住氣，肺組織膨脹可使腫瘤移位，當(dāng)掃描觀察瘤體移至肋間隙中時(shí)，快速將針刺入腫瘤中央，然后植入粒子。術(shù)后進(jìn)行驗(yàn)證D90（90%靶體積接受的處方劑量），劑量不足立刻補(bǔ)種。

1.2.2 術(shù)后隨訪 所有患者治療結(jié)束后定期隨訪，第1個(gè)月每周1次，隨后3個(gè)月內(nèi)每月1次，然后每3個(gè)月隨訪1次。復(fù)查患者增強(qiáng)CT及卡氏評(píng)分、血常規(guī)、CEA等結(jié)果，終止時(shí)間為患者死亡或本研究結(jié)束。

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①評(píng)價(jià)粒子植入前后劑量學(xué)變化；②采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，2000）作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；③對(duì)比兩組卡氏評(píng)分、術(shù)后并發(fā)癥、血常規(guī)、增強(qiáng)CT、血清CEA等變化；④評(píng)價(jià)兩組生存差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)采用SPSS22.0軟件，首先對(duì)數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差記錄，非正態(tài)資料以中位數(shù)（四分位間距）記錄，兩組間計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，率的比較以χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log-Rank檢驗(yàn)比較兩組生存率差異，并以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 粒子植入情況及術(shù)后TPS驗(yàn)證

聯(lián)合組42例患者，靶區(qū)125I粒子首次植入成功率為97.6%（41/42），靶區(qū)照射劑量為210～240 Gy，實(shí)際 D90為（135.53±16.91）Gy，僅 1例患者術(shù)后 V90＜90%，接受一次粒子補(bǔ)種后均達(dá)到TPS要求，余患者V90均＞90%。

2.2 局部療效

兩組術(shù)后總有效率比較（χ2＝8.743，P＝0.003）、鱗癌有效率比較（χ2＝1.889，P＝0.169）、腺癌有效率比較（χ2＝7.322，P＝0.007），詳見表 2。

表2 兩組術(shù)后局部療效比較 n（%）

2.3 生存分析

聯(lián)合組患者2年累積生存率優(yōu)于對(duì)照組（χ2＝5.503，P＝0.019），亞組間比較：Ⅲb 期聯(lián)合組生存率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅳ期聯(lián)合組患者2年生存率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.446，P＝0.229），生存曲線見圖 1。

圖1 兩組（各期）生存時(shí)間比較

2.4 CEA值、血象、卡氏評(píng)分及術(shù)后并發(fā)癥改變情況

兩組治療后1個(gè)月CEA水平均較術(shù)前降低，但聯(lián)合治療組術(shù)后1個(gè)月下降水平較對(duì)照組更低（t＝11.901，P＝0.001），詳見表 3。

兩組間術(shù)后1個(gè)月血象，聯(lián)合組血常規(guī)術(shù)前術(shù)后間差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表4，兩組均未發(fā)生明顯骨髓抑制，說(shuō)明靜脈化療聯(lián)合放射性125I粒子植入治療NSCLC是安全的。兩組患者治療后均無(wú)肺膿腫、無(wú)大出血、心臟壓塞、針道轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重并發(fā)癥。聯(lián)合組術(shù)中10例少量氣胸，7例術(shù)后少量咯血，均對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。典型病例介紹見圖2。

表3 兩組術(shù)前術(shù)后CEA水平比較 （μg/L)

表4 聯(lián)合組術(shù)前術(shù)后血象比較

2.5 卡氏評(píng)分

聯(lián)合組術(shù)后3個(gè)月卡氏評(píng)分高于對(duì)照組（t＝6.980，P＝0.001）；聯(lián)合組術(shù)后3個(gè)月卡氏評(píng)分亦明顯高于術(shù)前（t＝11.319，P＝0.001），詳見表 5。

3 討論

中晚期NSCLC的診治一直是臨床治療的難點(diǎn)，化療和放療是不能手術(shù)的中晚期肺癌患者的一線治療方式，單純的化療往往因藥物的不良反應(yīng)問(wèn)題以及癌細(xì)胞的耐藥問(wèn)題而效果不佳［6-7］。傳統(tǒng)的外放療，要?dú)⑺婪伟┘?xì)胞需要大約100 Gy的劑量，但臨床治療過(guò)程中會(huì)危及到多種器官如肺、食管、心臟、脊髓、支氣管及大血管等，尤其是引起嚴(yán)重的放射性肺炎。報(bào)告顯示，對(duì)腫瘤劑量提升并不能顯著提高生存期，反而因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)較大而起到相反的作用［8］。

表5 兩組術(shù)后卡氏評(píng)分對(duì)比 min

放射性125I粒子植入術(shù)是一種內(nèi)照射治療，其原理是損傷腫瘤細(xì)胞DNA以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［9］。肺癌對(duì)放射線敏感，近年來(lái)125I粒子植入治療肺癌已廣泛應(yīng)用于臨床［10-11］。

圖2 病例圖像和肺癌治療劑量立方圖

本研究聯(lián)合組42例患者治療后3個(gè)月總有效率為71.4%（30/42），聯(lián)合組局部有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療對(duì)于肺癌的短期局部控制率更好。亞組分析，聯(lián)合組腺癌3個(gè)月后局部有效率為76.0%（19/25），高于鱗癌的 67.1%（11/17）。 理論上，鱗癌對(duì)放射線更加敏感，局部有效率應(yīng)當(dāng)高于腺癌。我們分析原因，可能是因?yàn)槿虢M患者中鱗癌多為中心型肺癌，病灶接近肺門，且一般腫瘤直徑較大，病灶內(nèi)對(duì)放射線抵抗的乏氧細(xì)胞較多；另外，在植入放射性粒子時(shí)，為避開重要器官（如胸部大血管及心臟等），粒子的空間排布亦不易按照術(shù)前TPS計(jì)劃執(zhí)行。 本研究聯(lián)合組有1例中央型鱗癌因腫瘤較大，且鄰近肺門血管，首次植入后V90＜90%，經(jīng)補(bǔ)種后均達(dá)到TPS要求，術(shù)前、術(shù)后劑量學(xué)驗(yàn)證，提示腫瘤實(shí)際接受的照射劑量基本達(dá)到了術(shù)前預(yù)期。在臨床工作中，我們建議按1.0～1.5 cm的間距植入粒子，因?yàn)榈饬Ｗ釉诮M織中的半價(jià)層為17 mm，以1.0～1.5 cm間距植入，可使碘粒子空間排布均勻，照射劑量相互疊加，達(dá)到最大滅殺腫瘤的效果，并減少對(duì)周圍正常肺組織的放射線損傷。

本研究顯示聯(lián)合治療能更有效地提高中晚期NSCLC患者的生存率。這是因?yàn)椋孩傧刃徐o脈化療，如其化療敏感，可使腫瘤縮小，便于粒子植入操作及定位，且可減少粒子植入數(shù)量。②紫杉醇能使腫瘤細(xì)胞周期延長(zhǎng)阻滯于對(duì)放射敏感的G2+M期［12］，吉西他濱主要作用于細(xì)胞的DNA期，同時(shí)也是一種放療增敏劑［13］；125I持續(xù)照射腫瘤細(xì)胞，直接殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及降低細(xì)胞增殖，二者協(xié)同作用，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)［14］。③125I粒子植入瘤體內(nèi)局部照射可增強(qiáng)腫瘤與正常組織的劑量分配比，治療靶體積外劑量迅速衰減，還能在一定程度上克服腫瘤乏氧細(xì)胞對(duì)放射線的抵抗作用［15］。④兩者聯(lián)合治療還可減少后續(xù)靜脈化療的次數(shù)及用量，延長(zhǎng)再次靜脈化療的間隔時(shí)間，降低細(xì)胞毒性反應(yīng)［11］。亞組分析，聯(lián)合組Ⅲb期患者中位生存期（15.9個(gè)月），1、2年累積生存率分別為68.0%、36.0%。聯(lián)合組Ⅲb期患者生存率明顯高于對(duì)照組（χ2＝5.934，P＝0.015）。聯(lián)合組Ⅳ期患者生存率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.446，P＝0.229）。 提示Ⅲb 期患者聯(lián)合治療可獲益，但Ⅳ期患者尚未體現(xiàn)聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)。我們認(rèn)為可能是因?yàn)棰羝诨颊咭寻l(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一般情況較差，且由于本研究樣本量較少，故未體現(xiàn)出遠(yuǎn)期生存率的優(yōu)勢(shì)。今后若擴(kuò)大樣本量，可能會(huì)得到更有價(jià)值的研究結(jié)果。

文獻(xiàn)報(bào)道，CEA是最早用于NSCLC診斷及評(píng)價(jià)預(yù)后的血清腫瘤標(biāo)志物之一［16］。 Matsuguma 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，CEA是一項(xiàng)重要的預(yù)后預(yù)測(cè)因素，CEA水平在術(shù)前和術(shù)后均高的患者生存期較短。本研究中兩組術(shù)后CEA水平均較術(shù)前降低，但聯(lián)合組下降水平較對(duì)照組更低，兩組間差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝11.901，P＝0.001）， 提示聯(lián)合治療預(yù)后較好，這與Ishiguro等［18］評(píng)估接受化療后的晚期NSCLC患者的發(fā)現(xiàn)相同，療效較好者的CEA明顯下降［19］。

本研究中，聯(lián)合組患者術(shù)后KPS評(píng)分較術(shù)前提高，提示靜脈化療聯(lián)合125I放射粒子組織間植入能夠改善中晚期肺癌患者的生活質(zhì)量。中晚期NSCLC綜合治療的目的，應(yīng)當(dāng)重視改善病人的生活質(zhì)量，而不僅僅只是提高治愈率。常規(guī)的外放療往往會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量造成負(fù)面影響，例如傳統(tǒng)外放療因?yàn)檎丈鋭┝?、照射范圍等原因，常見術(shù)后并發(fā)癥如放射性肺炎、骨髓抑制等，均會(huì)降低患者的KPS評(píng)分。本研究聯(lián)合組治療前后血常規(guī)變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明聯(lián)合治療是安全可靠的，沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。部分患者僅發(fā)生少量氣胸、咯血等癥狀，且對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，均未發(fā)生明顯粒子遷移、肺膿腫及大出血，亦未發(fā)現(xiàn)穿刺針道轉(zhuǎn)移及周圍臟器損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。