氨甲蝶呤聯(lián)合清宮術(shù)治療子宮瘢痕妊娠

王春慶，張紅霞，楊保軍，宋海曼，程令剛，王立淑

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院超聲科，2.婦產(chǎn)科，北京 100050)

剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy， CSP)指受精卵在前次剖宮產(chǎn)切口瘢痕處種植并生長發(fā)育，是一種少見、危險的子宮內(nèi)異位妊娠，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)盡早終止妊娠，否則可能導(dǎo)致大出血或子宮破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥。清宮術(shù)是治療CSP的基本方法，但具有較高的大出血風(fēng)險，臨床多以氨甲蝶呤(methotrexate， MTX)先行殺滅胚胎，之后再行清宮術(shù)[1]。MTX局部給藥途徑有2種：①孕囊內(nèi)注射給藥，療效好、不良反應(yīng)小，Wang等[2-3]建議以MTX治療異位妊娠時應(yīng)選此途徑；②宮頸內(nèi)注射給藥，也是臨床常用的MTX局部給藥途徑，操作更為簡便，但此種給藥途徑對CSP的療效鮮見報道。本研究探討MTX聯(lián)合清宮術(shù)治療CSP的效果及適宜的局部給藥方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年3月—2017年4月在我院接受宮頸和/或孕囊內(nèi)MTX注射聯(lián)合清宮術(shù)治療的10例CSP患者的臨床資料，年齡25～40歲，中位年齡38歲，停經(jīng)40～63天；既往剖宮產(chǎn)史 1～3次，本次妊娠距前次剖宮產(chǎn)術(shù)1～8年；6例伴陰道出血或腹痛；血β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin， β-HCG)水平16 509～179 673 U/L；均無MTX注射禁忌證。術(shù)前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Logiq E9彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭(頻率1～5 MHz)及腔內(nèi)探頭(頻率3～8 MHz)。超聲診斷CSP標(biāo)準(zhǔn)：宮腔內(nèi)未見孕囊回聲，孕囊位于子宮峽部前壁并向膀胱或?qū)m腔內(nèi)凸起，子宮前壁下段肌層絨毛膜組織血流豐富，呈高速低阻血流頻譜。

將50～75 mg MTX溶于2～3 ml生理鹽水中備用，MTX用量50 mg/m2。宮頸內(nèi)注射給藥：囑患者取膀胱截石位，消毒宮頸后，以注射器于宮頸時鐘位3點及9點處緩慢注入MTX。孕囊內(nèi)注射給藥：患者體位同前，超聲實時引導(dǎo)下以20G PTC針經(jīng)腹壁或經(jīng)陰道穹窿穿刺入孕囊，抽出羊水后注入1 ml MTX，將剩余MTX多點注射于子宮前壁絨毛膜組織內(nèi)，退出穿刺針前停留2 min以防止藥物外溢，見圖1。給藥后每周復(fù)查血β-HCG水平，2次給藥需間隔1周，根據(jù)血β-HCG下降情況擇期行清宮術(shù)。治療期間監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能。

2 結(jié)果

10例均為孕囊內(nèi)生型，6例妊娠6～<8周，4例8～9周；5例伴孕囊輕度外凸，子宮前壁下段肌層厚度0.1～0.4 cm。每例接受宮頸內(nèi)和/或超聲引導(dǎo)下孕囊內(nèi)注射MTX 2次，總用藥量100～150 mg。4例接受2次孕囊內(nèi)MTX注射；6例接受1次宮頸內(nèi)注射MTX+1次孕囊內(nèi)注射MTX，其中3例宮頸內(nèi)注射MTX 1周后血β-HCG水平較給藥前分別下降了2.51%、9.79%、52.09%，下降52.09%者初始血β-HCG為158 509 U/L，并于宮頸內(nèi)注射MTX后第3天孕囊內(nèi)追加注射無水乙醇6 ml；另3例血β-HCG水平分別上升了17.02%、26.99%、89.54%。10例患者共接受孕囊內(nèi)注射MTX 14例次，1周后血β-HCG水平下降率27.76%～89.00%，中位下降率65.96%。患者情況見表1。

于末次注射MTX后1～2周行清宮術(shù)，MTX預(yù)處理時間14～25天；清宮時血β-HCG水平為1 724～43 486 U/L。6例清宮手術(shù)順利，出血5～20 ml。4例發(fā)生大出血：1例妊娠8+4周，術(shù)中出血達(dá)1 000 ml，改行經(jīng)腹病灶切除及瘢痕修補術(shù)；1例妊娠9周，術(shù)中出血800 ml，予以子宮動脈栓塞后治愈；1例妊娠7周，術(shù)中出血100 ml，術(shù)后2周再次突發(fā)大出血，出血量達(dá)800 ml，后經(jīng)促子宮收縮保守治療止血成功；1例妊娠8周，術(shù)中出血500 ml，予以宮腔內(nèi)導(dǎo)尿管球囊壓迫止血成功。

3 討論

目前治療CSP的方法有保守治療和手術(shù)治療兩種。保守治療主要包括MTX藥物治療及子宮動脈栓塞術(shù)，手術(shù)治療則有清宮術(shù)、宮腔鏡下病灶清除術(shù)、腹腔鏡或開腹病灶清除+瘢痕修補術(shù)及子宮切除術(shù)[4]。清宮術(shù)與MTX治療均具有方法簡便、費用低、創(chuàng)傷小、不影響生育功能等優(yōu)點，但有較高的大出血風(fēng)險；而MTX治療周期長，病灶吸收時間長，治療期間可能導(dǎo)致子宮破裂、大出血等，一般不建議單獨應(yīng)用MTX治療CSP，但主張用于清宮術(shù)前預(yù)治療，以降低大出血風(fēng)險[1]。MTX給藥途徑主要有經(jīng)臀部肌肉注射全身給藥及孕囊內(nèi)注射局部給藥。全身給藥時病灶內(nèi)藥物濃度低，起效慢，毒副作用相對大；孕囊內(nèi)注射局部給藥可避免全身用藥的不足，尤其適用于治療CSP[2-3]。此外，宮頸內(nèi)注射也是臨床常用的局部給藥方法，無需超聲引導(dǎo)，較孕囊內(nèi)注射更簡便安全。

表1 MTX聯(lián)合清宮術(shù)治療10例CSP患者的情況

注：*：1周前接受1次宮頸或孕囊內(nèi)MTX注射；#：宮頸內(nèi)注射第3天接受孕囊內(nèi)注射無水乙醇1次；+：較初始血β-HCG水平上升；-：較初始血β-HCG水平下降；—：未注射

圖1 CSP患者38歲，妊娠7+3周，孕囊內(nèi)注射MTX A.注射前聲像圖示孕囊著床于子宮前壁下段剖宮產(chǎn)瘢痕處并向?qū)m腔內(nèi)生長； B.經(jīng)陰道前穹窿進(jìn)針穿刺羊膜囊； C.經(jīng)陰道前穹窿進(jìn)針穿刺絨毛膜組織(箭示穿刺針)

目前對MTX保守治療輸卵管妊娠的研究較深入，MTX治療后第4～7天血β-HCG水平下降>15%者保守治療成功率高，而≤15%者保守治療失敗的可能性大，應(yīng)給予額外劑量MTX或外科手術(shù)干預(yù)[5]。目前多以血β-HCG水平下降>15%作為MTX保守治療輸卵管妊娠有效的標(biāo)準(zhǔn)。對于MTX治療CSP后血β-HCG水平下降的規(guī)律尚缺乏系統(tǒng)研究。本研究中宮頸內(nèi)注射MTX共6例次，5例次無效，其中3例次血β-HCG水平反而上升，升高率達(dá) 17.0%～89.6%，1例次注射MTX有效，考慮與孕囊內(nèi)追加注射無水乙醇有關(guān)；而孕囊內(nèi)注射14例次全部有效，血β-HCG水平下降率高達(dá)27.76%～89.00%，中位下降率65.96%，提示孕囊內(nèi)注射給藥降低血β-HCG水平的效果明顯優(yōu)于宮頸內(nèi)注射給藥。分析其原因，可能是由于CSP為宮腔內(nèi)異位妊娠，血供來源豐富，絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞活性高，合成并分泌β-HCG快且水平高，直接將MTX注入孕囊，藥物可迅速被吸收并達(dá)到很高濃度，可有效抑制滋養(yǎng)細(xì)胞合成并分泌β-HCG，絨毛膜組織壞死過程中與子宮壁緩慢剝離可進(jìn)一步加速血β-HCG水平下降；而宮頸內(nèi)注射給藥時，藥物距病灶較近，妊娠子宮血供豐富有助于藥物吸收，在一定程度上或可提高病灶內(nèi)藥物的吸收速度及藥物濃度，但仍不足以有效抑制CSP滋養(yǎng)細(xì)胞的高活性，致血β-HCG水平僅輕微下降或不降反升。

隨著研究的深入，特別是超聲引導(dǎo)下病灶內(nèi)局部給藥的普及應(yīng)用，既往不建議單獨使用MTX治療CSP的觀點正在發(fā)生改變。最新研究[6-8]認(rèn)為，經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下孕囊內(nèi)注射MTX可作為CSP的治療措施，可單獨應(yīng)用或作為清宮術(shù)前預(yù)治療。Seow等[9]認(rèn)為MTX全身用藥對妊娠<6周且血β-HCG水平<5 000 U/L的CSP患者有效；對于血β-HCG水平為6 000～48 000 U/L者，除全身用藥外，還需進(jìn)一步輔助治療，如孕囊內(nèi)注射MTX、清宮術(shù)、子宮動脈栓塞等。由此推測本研究宮頸內(nèi)注射MTX降低β-HCG水平的效果不佳，可能與選擇病例的血β-HCG水平偏高有關(guān)。Cheung[6]認(rèn)為，藥物治療CSP時，孕囊內(nèi)注射MTX適用于血β-HCG水平<100 000 U/L患者。本研究接受孕囊內(nèi)注射MTX的4例患者初始血β-HCG水平>100 000 U/L，最高達(dá)179 673 U/L，注射MTX后血β-HCG下降均滿意。以上結(jié)果提示，對于血β-HCG水平較高的CSP患者，應(yīng)首選超聲引導(dǎo)下孕囊內(nèi)注射給藥，因?qū)m頸注射給藥病灶內(nèi)藥物濃度低、起效緩慢，可能導(dǎo)致貽誤最佳治療時機(jī)，并增加后續(xù)治療的并發(fā)癥風(fēng)險。綜合文獻(xiàn)和本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為對于血β-HCG 水平≤5 000 U/L的CSP患者，兩種給藥方法均可考慮，但建議首選孕囊內(nèi)注射給藥；而對于血β-HCG水平>5 000 U/L者宜采用孕囊內(nèi)注射給藥，對血β-HCG水平高者可間隔1周后再次給藥。

本組選擇超聲引導(dǎo)下經(jīng)腹壁穿刺或經(jīng)陰道后穹窿穿刺途徑孕囊內(nèi)注射MTX，未發(fā)生任何穿刺并發(fā)癥。經(jīng)陰道后穹窿穿刺顯示組織層次更加清晰，給藥更準(zhǔn)確，建議作為首選。藥物保守治療CSP時，主張聯(lián)合用藥，如MTX聯(lián)合氯化鉀、高滲鹽水、米非司酮及無水乙醇等，有助于減少MTX用量及毒性，提高療效[10]。本組1例MTX聯(lián)合無水乙醇治療，取得了滿意療效。

MTX治療異位妊娠時，血β-HCG水平是監(jiān)測療效的重要指標(biāo)。有關(guān)MTX聯(lián)合清宮術(shù)治療CSP，適宜清宮的血β-HCG水平尚無定論。本研究中4例發(fā)生大出血者妊娠7～9周，初始血β-HCG水平為42 456～179 673 U/L，清宮時血β-HCG 水平為1 724～26 408 U/L，子宮前壁下段肌壁厚0.1～0.2 cm，均為孕囊內(nèi)生型伴輕微外凸；6例無大出血者妊娠6～8周，初始血β-HCG水平為16 509～158 509 U/L，清宮時血β-HCG水平為4 196～43 486 U/L，子宮前壁下段肌壁厚0.2～0.4 cm。血β-HCG水平并不能完全預(yù)測清宮術(shù)時是否發(fā)生大出血，原因可能是血β-HCG水平高意味著孕周大、滋養(yǎng)細(xì)胞活性高、清宮術(shù)時大出血風(fēng)險增加；但是否發(fā)生大出血還與其他高危因素有關(guān)，如瘢痕處殘余肌層厚度、絨毛膜組織在瘢痕處肌層內(nèi)浸潤深度及病變類型等[11-13]，因此，血β-HCG水平雖然是制定CSP治療方案的重要參考，但還應(yīng)綜合評估其他高危因素，選擇個性化治療方案。

總之，MTX聯(lián)合清宮術(shù)治療CSP時，MTX預(yù)治療宜首選超聲引導(dǎo)下孕囊內(nèi)注射給藥途徑，并在綜合評估高危因素的基礎(chǔ)上合理選擇治療方案，以減少并發(fā)癥，提高成功率。