α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成優(yōu)化

方紅新，溫蘭蘭，吳海峽

（安徽國星生物化學有限公司，安徽省雜環(huán)化學實驗室，安徽馬鞍山243100）

α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯是非常重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥合成中間體，比如維生素B1、延痛心以及新型三唑硫酮類殺菌劑丙硫菌唑等[1]。隨著α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯用途的不斷開發(fā)，其在國內(nèi)外的市場需求也日益增加，因此研究α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯的合成具有十分重要的意義。目前，該化合物的制備路線主要有以下幾種[2-18]：

（1）γ-丁內(nèi)酯與乙酸乙酯鈉催化Claisen縮合法

該方法用金屬鈉做催化劑，反應(yīng)活潑，如果反應(yīng)釜散熱性能不好，很容易發(fā)生噴料、燃燒等實驗事故，而且收率只有80%。后期，研究人員將堿金屬與堿金屬的醇化物按一定比例混合作為催化劑，雖然在一定程度降低了反應(yīng)危險系數(shù)，但是如果大量生產(chǎn)，還是存在較大的安全隱患。

（2）乙酰乙酸乙酯與環(huán)氧乙烷縮合、閉環(huán)法

該工藝過程分為縮合環(huán)化、中和、萃取、萃取劑回收和蒸餾等工序，操作復雜，收率低，而且反應(yīng)中環(huán)氧乙烷作為原料，易燃易爆，不易長途運輸，因此有強烈的地域性限制。

（3）雙乙烯酮法

雙乙烯酮法合成α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯，避免使用堿金屬催化劑，但是和上述方法（2）一樣，操作工序復雜，還要用到一級易燃、易爆化合物環(huán)氧乙烷，并且該工藝路線的產(chǎn)率只有70%左右，成本較高。

本文主要針對以上反應(yīng)存在的問題重點研究α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成和優(yōu)化，在路易斯酸催化劑條件下，促進酰氯的親電加成反應(yīng)，避免使用環(huán)氧乙烷、金屬鈉等危險原料，反應(yīng)溫和，收率高，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑：α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（工業(yè)級，質(zhì)量分數(shù)為99%，湖北巨勝科技有限公司）；γ-丁內(nèi)酯（分析純，質(zhì)量分數(shù)為99%，阿拉?。灰阴Ｂ龋ɑ瘜W純，質(zhì)量分數(shù)為98%，國藥集團化學試劑有限公司）；無水三氯化鐵（化學純，上海凌峰化學試劑有限公司）；碳酸鉀、1，2-二氯乙烷（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；稀鹽酸（自制）。

儀器：GC-2014C氣相色譜儀（日本島津公司）。

1.2 實驗步驟

合成路線如下：

向500 mL的單口燒瓶中依次加入86.4 g（1.1 mol）乙酰氯、17.8 g（0.11 mol）無水三氯化鐵、178 mL 1，2- 二氯乙烷，室溫攪拌30 min，制成乙酰氯的活化液；向2 000 mL的四口燒瓶中加入138 g（1 mol）碳酸鉀與690 mL 1，2-二氯乙烷，攪拌下，加入 86 g（1 mol）γ-丁內(nèi)酯，升溫至80℃，開始緩慢滴加制得的乙酰氯活化液，滴加結(jié)束，升溫至110℃，反應(yīng)10～15 h。氣相色譜監(jiān)控γ-丁內(nèi)酯＜0.5%，反應(yīng)結(jié)束。冷卻至30℃以下，向反應(yīng)液中滴加稀鹽酸至pH=5～6，倒入分液漏斗靜置分液，下層有機相水洗后減壓濃縮，得α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯粗品，含量大于98%，收率大于90%。

1.3 結(jié)構(gòu)表征

α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯檢測方法主要是光度法和氣相色譜法[19-20]。本文購買α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯標準品，采用氣相色譜法進行產(chǎn)品分析。

色譜條件：氮氣總壓力200 kPa；氫氣壓力55 kPa；空氣壓力40 kPa；氮氣壓力80 kPa；柱溫：起始溫度為80℃保持5 min；升溫速率15℃/min；終溫：230℃保持15 min；汽化溫度260℃；進樣體積2 L；保留時間：原料γ-丁內(nèi)酯8.877 min，目標產(chǎn)物α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯12.586 min。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑FeCl3的影響

在其他因素不變的情況下，考查了不同催化劑用量對合成反應(yīng)的影響。實驗結(jié)果見表1。結(jié)果表明，在相同的條件下，F(xiàn)eCl3用量為0.11 mol即是乙酰氯摩爾量的10%時，收率得到最大值。

表1 催化劑用量對收率及含量的影響

2.2 縛酸劑用量的影響

脫鹵反應(yīng)生成的HCl不利于反應(yīng)向正方向進行，而加入的碳酸鉀與HCl成鹽，促進反應(yīng)的進行。在其他因素不變的情況下，考查了不同碳酸鉀用量對合成反應(yīng)的影響。實驗結(jié)果見表2。結(jié)果表明：碳酸鉀和γ-丁內(nèi)酯量摩爾比低于1∶1時，反應(yīng)速度較慢，收率有所降低；用量大于1∶1時，反應(yīng)條件和收率基本不變；因此合適的碳酸鉀和γ-丁內(nèi)酯量摩爾比為1為最佳。

表2 碳酸鉀用量對收率及含量的影響

2.3 反應(yīng)原料乙酰氯與γ-丁內(nèi)酯配比的影響

在其他因素不變的情況下，考查了不同原料配比對合成反應(yīng)的影響。實驗結(jié)果見表3。結(jié)果表明，當乙酰氯與γ-丁內(nèi)酯的摩爾比為1.1∶1時，反應(yīng)收率較高。

表3 原料配比對收率及含量的影響

2.4 溶劑量的影響

溶劑的使用有助于催化劑與反應(yīng)物的充分接觸，對提高反應(yīng)收率有利，因此有必要考查溶劑用量的影響。為了考查最佳溶劑用量，試驗采用固定的物料比和催化劑用量。結(jié)果列于表4、表5。

表4 溶劑量對收率及含量的影響

表5 溶劑量對收率及含量的影響

酰氯活化液制備時，1，2-二氯乙烷體積為FeCl3質(zhì)量的10倍以下，滴加過程中，1，2-二氯乙烷體積為碳酸鉀的5倍以下時，收率較低。增加溶劑用量，收率增加。但是當溶劑量大于一定值時，由于反應(yīng)濃度過低，反應(yīng)收率反而有所下降。因此酰氯活化液選擇10∶1，反應(yīng)溶劑選擇5∶1較合適。

2.5 反應(yīng)溫度的影響

為了得到最佳反應(yīng)溫度，在合適的催化劑、溶劑、原料配比條件下，考查了反應(yīng)溫度和收率、含量的關(guān)系。試驗結(jié)果如表6所示。結(jié)果表明：溫度低于110℃，反應(yīng)進行不完全，收率較低。從表6可以看出，合適的反應(yīng)溫度為110℃。

表6 反應(yīng)溫度對收率及含量的影響

2.6 反應(yīng)時間的影響

為了得到最佳反應(yīng)時間，在以上優(yōu)化的反應(yīng)條件下，考查了反應(yīng)時間和收率的關(guān)系，結(jié)果如表7所示。結(jié)果表明：時間低于10 h，反應(yīng)進行不完全，收率較低；反應(yīng)時間大于15 h，由于副反應(yīng)發(fā)生較多，收率反而略有下降，所以合適的反應(yīng)時間為10～15 h。

表7 反應(yīng)時間對收率及含量的影響

2.7 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的確定

合成的最終產(chǎn)品與標準品經(jīng)GC檢測，α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的保留時間是12.586 min，含量98.7%。

3 結(jié)論

本文主要研究了FeCl3與碳酸鉀催化的γ-丁內(nèi)酯與乙酰氯的縮合反應(yīng)，路易斯酸催化劑氯化鐵與縛酸劑碳酸鉀能有效促進γ-丁內(nèi)酯與乙酰氯的反應(yīng)。考查了不同F(xiàn)eCl3用量、碳酸鉀用量、物料配比、溶劑用量以及溫度、時間對反應(yīng)的影響，得出最優(yōu)化的反應(yīng)條件：FeCl3（10 mol%）、碳酸鉀（100 mol%）作為催化劑，溶劑 1，2-二氯乙烷（10∶1，5∶1），110℃，反應(yīng) 10～15 h，得到較好的結(jié)果。我們的合成方法具有原料易得、安全、操作簡單、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。