顱腦損傷后預(yù)防性抗凝治療的臨床意義

黃月明 段繼新 劉勁芳 韓光魁 李港 崔昌萌 靳峰*

(1美國弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，美國 弗吉尼亞州 22903; 2中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)外科，湖南 長沙410008; 3長沙市第八醫(yī)院神經(jīng)外科，湖南 長沙 410100; 4濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 濟(jì)寧 272029)

顱腦損傷(traumatic brain injury, TBI)是各種創(chuàng)傷中致死和致殘的主要原因，在25歲到44歲之間的人群中死亡率和致殘人數(shù)是第一位的，在65歲以上的人群中顱腦損傷引起的死亡率位列第五。而如此高的死亡率被認(rèn)為與外傷后的靜脈血管栓塞(venous thrombus embolism, VTE)包括深靜脈血塞和肺栓塞有關(guān)，尤其在老年顱腦損傷人群中可高達(dá)20%。顱腦損傷被認(rèn)為是發(fā)生VTE的獨(dú)立因素，它的嚴(yán)重程度與VTE的發(fā)生率成正比關(guān)系[1]。VTE一旦發(fā)生，其治療會(huì)變得困難，且直接影響患者今后的生活質(zhì)量，所以防止VTE發(fā)生是治療顱腦損傷后的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

一、深靜脈血栓形成

1.VTE發(fā)生的機(jī)理及臨床表現(xiàn)：顱腦損傷后，血液丟失和患者臥床引起的血液動(dòng)力學(xué)改變，如血流減少和血液回流減慢；其次血管壁和內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，導(dǎo)致灌注壓下降和炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞的產(chǎn)生和介入，這些因素引起血小板激活和纖維蛋白產(chǎn)生導(dǎo)致微循環(huán)障礙。另外，星形細(xì)胞上的膜結(jié)合組織因子產(chǎn)生并與系統(tǒng)性產(chǎn)物導(dǎo)致外源性凝血障礙[2]，而蛋白質(zhì)C消耗導(dǎo)致的高凝狀態(tài)可能加速血栓形成[3]。深靜脈栓塞和肺栓塞的臨床表現(xiàn)，深靜脈栓塞常見癥狀有疼痛，靜脈充血，水腫，皮膚改變?nèi)珙伾踔翝兊?；而肺栓塞的表現(xiàn)有呼吸困難和呼吸加快，胸痛，咳嗽，咯血以及紫紺和肺塌陷等。

2.VTE的預(yù)防：VTE的預(yù)防包括物理和化學(xué)藥物兩種，兩種方法同時(shí)使用比單個(gè)使用效果要好[4]，物理預(yù)防包括使用壓力襪或彈力襪，節(jié)律性氣壓裝置。而化學(xué)藥物預(yù)防主要是針對(duì)凝血途徑尤其是外源性凝血途徑的藥物，如普通肝素，低分子肝素以及特異性阻斷凝血途徑的某個(gè)階段和位點(diǎn)如Apixaban、Dabigatran 等。

二、顱腦損傷后抗凝治療

1.顱腦損傷后抗凝治療原則：所有TBI都可以在沒有肢體條件限制的情況下使用物理方法，但化學(xué)藥物預(yù)防性使用如有以下情況則需要根據(jù)個(gè)體病情和相關(guān)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)：①國際凝血時(shí)間量化比值(international normalized ratio, INR)大于1.5；②血小板小于10萬；③活動(dòng)性出血；④有腦室外引流(external ventricular drain, EVD)，開顱術(shù)或顱內(nèi)壓(intracranial pressure, ICP)監(jiān)測，神經(jīng)系癥狀加重；⑤院前使用過抗凝治療的。而對(duì)于沒有上述情形的，需要CT檢查，如果兩次CT顱內(nèi)情況穩(wěn)定，且每次間隔在6 h以上，即可使用化學(xué)藥物預(yù)防VTE。

2.顱腦損傷后抗凝劑的選擇與應(yīng)用：顱腦損傷后抗凝治療使用哪種抗凝劑呢？原則上是短效、可逆、盡可能口服，有效的拮抗劑使用及有可靠的實(shí)驗(yàn)室檢測。最常使用的有兩種類型，普通肝素和小分子肝素，普通肝素需要抗凝血酶III，它與肝素一起能阻斷多種凝血路徑，如凝血酶，Xa, XIa, XIIa 和IXa等。使用途徑有靜脈或皮下，使用劑量如肝素5 000 U到10 000 U，每8～12 h一次。最大的副作用是出血和血小板減少性紫癜，這些在小分子肝素(low molecule weight heparin, LMWH)不常見，但肝素使用過量時(shí)可以使用拮抗劑逆轉(zhuǎn)。而小分子肝素使用拮抗劑只能部分阻斷，小分子肝素往往通過阻斷特異性的凝血路徑如Xa，使治療更有效，它有比普通肝素更長的半衰期，使它在創(chuàng)傷和顱腦損傷中成為更常用的抗凝藥；使用劑量與體重相關(guān)，如依諾肝素鈉(enoxaparin, ENX)30 mg，2/d，治療效果可以通過抗Xa濃度測定[5]。有人證實(shí)使用普通肝素或小分子肝素預(yù)防顱腦損傷后的靜脈血栓并不增加出血[6]，也有人發(fā)現(xiàn)使用小分子肝素預(yù)防顱腦損傷后的靜脈血栓，不僅降低靜脈栓塞發(fā)生率，也減少了創(chuàng)傷面積，改善神經(jīng)并發(fā)癥[7]。

目前有極少臨床資料顯示口服抗凝劑如直接凝血酶抑制劑Dabigatran 和Xa 特異性抑制劑如Rivaroxaban和Apixaban等對(duì)顱腦損傷的影響, IVASCU等發(fā)現(xiàn)在外傷前使用過華扶林的腦外傷患者明顯增加死亡率[8]，即使抗凝逆轉(zhuǎn)，顱內(nèi)出血依然加重。Franko等[9]則認(rèn)為INR小于2時(shí)使用過華夫林會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)出血增加，在CT陽性的患者中，INR平均為1.97，而CT陰性的患者中INR為2.30，所以迅速糾正INR有利于降低顱內(nèi)出血幾率。對(duì)于使用過抗凝劑的患者，即使GCS 15分，CT正常，仍建議入院觀察。Schaefer 等[10]在試驗(yàn)研究中使用治療劑量的Dabigatran不增加顱腦損傷后的顱內(nèi)出血和病情加重，但如果使用過量的Dabigatran, 即使在外傷后30 min內(nèi)及時(shí)使用Dabigatran的拮抗劑也不減少過量Dabigatran 引起的出血，新的拮抗劑仍需探索。

3.顱腦損傷前已使用抗凝劑患者的處理：65歲以上的顱腦損傷患者之所以死亡率是第五位，也與外傷前使用了抗凝劑有關(guān)，因?yàn)榇四挲g段的老年人外傷前使用抗凝劑的平均數(shù)為3%。有人發(fā)現(xiàn)顱腦損傷前使用過抗凝劑的患者死亡率明顯高[9]。所以入院對(duì)使用過肝素的患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室肝素濃度測定是非常必要的，發(fā)現(xiàn)過高濃度時(shí)，可以使用拮抗劑，如維生素K，硫酸魚精蛋白(1%)，4 種凝血酶復(fù)合物及冰凍血漿等[11]。

4.顱腦損傷后預(yù)防性使用抗凝劑：盡管顱腦損傷后預(yù)防性使用了抗凝劑，重度顱腦損傷靜脈血管栓塞的發(fā)生率仍可高達(dá)40%，所以對(duì)醫(yī)生來說總是面臨一方面需要抗凝劑預(yù)防靜脈栓塞發(fā)生，而另一方面又擔(dān)心抗凝劑帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)。目前大多數(shù)這方面的處理是依賴先輩的經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)專家的意見而定[12]。

三、顱腦損傷后微循環(huán)障礙

1.微循環(huán)障礙與繼發(fā)性腦損害和凝血障礙的關(guān)系：白細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘合被認(rèn)為是繼發(fā)性腦損害的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。臨床研究表明80%的白細(xì)胞基因組在創(chuàng)傷12 h產(chǎn)生反應(yīng)，這些反應(yīng)與凝血、免疫、補(bǔ)體反應(yīng)、C反應(yīng)蛋白和炎癥反應(yīng)等過程相關(guān)[13]。這些過程在各個(gè)相關(guān)途徑中產(chǎn)生，并相互影響，最終引起內(nèi)皮細(xì)胞的改變，一方面是內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，導(dǎo)致液體和細(xì)胞外滲引起水腫，另一方面導(dǎo)致血小板激活和功能障礙，如此相繼發(fā)生的凝血及炎癥反應(yīng)等一系列過程導(dǎo)致了繼發(fā)性腦損害的產(chǎn)生[14-15]。Sillesen等用典型的腦液壓創(chuàng)傷模型發(fā)現(xiàn)無論是腦損傷還是腦出血，血小板的激活和功能障礙都是在腦損傷后3 min就出現(xiàn)，相應(yīng)的凝血因子反應(yīng)，交感腎上腺系統(tǒng)及補(bǔ)體反應(yīng)幾乎同時(shí)出現(xiàn)，而內(nèi)皮細(xì)胞障礙，炎癥反應(yīng)及血栓形成是相繼發(fā)生的[16]。影響微循環(huán)障礙的因素有：①微循環(huán)腦血流減少，②微血管收縮，而腦實(shí)質(zhì)外的大血管不見收縮等變化，③微血栓形成[17-18]。而Stein等發(fā)現(xiàn)微血栓形成在顱腦損傷后2～3 h就開始出現(xiàn)，在24 h可以形成60%的微血管閉塞，部位多位于同側(cè)外傷區(qū)外圍[19]。所以，繼發(fā)性腦損害的焦點(diǎn)是微血栓形成所致的腦微循環(huán)改變，患者的尸檢報(bào)告同樣證實(shí)了這一點(diǎn)[20]。

2.微血栓形成機(jī)制：一是外傷后使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)和膠原，導(dǎo)致血小板激活和聚集；二是血小板釋放細(xì)胞粘附分子激活白細(xì)胞之間的粘附。針對(duì)微血栓形成引起的微循環(huán)障礙的治療方法目前報(bào)道的不多，雖然對(duì)人腦微循環(huán)的直接觀察和研究受到限制，但部分學(xué)者在試驗(yàn)研究領(lǐng)域已有了一定進(jìn)展。Schwarzmaier等用C57BL6 小鼠腦損傷模型發(fā)現(xiàn)腦微循環(huán)血栓形成不僅出現(xiàn)在腦損傷表面[21]，在同側(cè)腦實(shí)質(zhì)受傷區(qū)周圍同樣存在，通過基因剔除和阻斷內(nèi)源性凝血途徑凝血因子XI的方式發(fā)現(xiàn)顱腦損傷后微血栓形成是通過外源性凝血途徑產(chǎn)生的，因?yàn)樽钄嗷蛱蕹蜃覺I并不改變微血栓的形成，也不增加腦出血。有研究者使用Enoxaparin來了解其對(duì)顱腦損傷后微循環(huán)的影響，證實(shí)ENX可以通過血腦屏障，減少腦水腫和減少損傷面積，其原理被認(rèn)為ENX 與抑制白細(xì)胞激活和白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附有關(guān)[22]，從而減少血腦屏障破壞和白蛋白與白細(xì)胞外滲，抑制蛋白酶釋放和TNF-alpha產(chǎn)生，因此ENX能改善腦外傷微循環(huán)通透性?？傮w來說，目前針對(duì)微循環(huán)處理的報(bào)道很少，化學(xué)藥物治療還需要更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。

綜合以上內(nèi)容，我們認(rèn)為顱腦損傷后如果沒有明顯抗凝藥物的使用禁忌癥，應(yīng)該在兩次CT，每次間隔6 h以上證實(shí)顱內(nèi)情況穩(wěn)定，在外傷后24 h即可開始使用化學(xué)藥物預(yù)防VTE， 但如果入院發(fā)現(xiàn)有凝血功能異常者，應(yīng)先糾正凝血功能。在預(yù)防使用抗凝劑的過程中同時(shí)考慮改善腦微循環(huán)障礙是必要的。目前比較安全推薦的化學(xué)藥物為ENX及特異性阻斷凝血途徑的口服藥如Dabigatran和Apixaban等。普通肝素由于其有較好的拮抗劑存在，如果其藥物濃度監(jiān)測規(guī)范，仍然可以作為常用的預(yù)防VTE的抗凝劑之一。