基于MIMLNN的玉米蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)

陳彥明

（上海海事大學(xué)信息工程學(xué)院，上海 201306）

0 引言

谷物及其制品，提供了人類40%-70%的食品[1]，玉米是世界上最主要的谷物，大約1萬(wàn)年墨西哥南部的土著人首先種植了玉米[2]，現(xiàn)今玉米已成為世界許多地區(qū)的主食，總產(chǎn)量超過(guò)小麥、大米。然而，并不是所有的玉米都直接被人類消費(fèi)，一些玉米用于生產(chǎn)乙醇、動(dòng)物飼料和其他玉米產(chǎn)品，如玉米淀粉和玉米糖漿。谷類對(duì)人體健康有非常重要的積極影響，玉米中的纖維素和植物化學(xué)素等成分對(duì)人體而言具有良好的營(yíng)養(yǎng)保健作用。

對(duì)玉米的蛋白質(zhì)功能進(jìn)行注釋以便對(duì)它功能蛋白的生理意義進(jìn)行理解，對(duì)于玉米蛋白質(zhì)組學(xué)的研究顯然非常重要。在世界上較為主流的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)中，已有一定量的經(jīng)人工注釋復(fù)核的玉米蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)可供使用，但同時(shí)仍有大量未經(jīng)注釋且功能未知的玉米蛋白質(zhì)序列。面對(duì)這些沒(méi)有經(jīng)過(guò)注釋且功能未知的玉米蛋白質(zhì)，顯然手工注釋的方法已經(jīng)跟不上數(shù)據(jù)的腳步，非常需要一種自動(dòng)化的方法來(lái)對(duì)玉米的蛋白質(zhì)進(jìn)行功能預(yù)測(cè)。

在這樣的時(shí)代背景下，不管是從玉米蛋白質(zhì)研究的角度來(lái)說(shuō)，還是從玉米對(duì)于我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的重要性來(lái)說(shuō)，研究使用計(jì)算機(jī)技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)玉米的蛋白質(zhì)自動(dòng)化地進(jìn)行功能預(yù)測(cè)具有不言而喻的現(xiàn)實(shí)意義。而機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的興起發(fā)展為解決此類問(wèn)題提供了一種優(yōu)秀的解決方案，其中一部分技術(shù)則非常適合解決此類預(yù)測(cè)問(wèn)題。

1 算法概述

多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)（Multi-Instance Multi-label Learning，MIML）由 Zhou 提出[4]，提出后產(chǎn)生了很大的影響，作為一種新穎的機(jī)器學(xué)習(xí)框架得到了很好的發(fā)展，如今整個(gè)多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)的生態(tài)已經(jīng)日益繁榮[4-7]。

傳統(tǒng)的監(jiān)督學(xué)習(xí)使用一個(gè)示例（instance）來(lái)描述一個(gè)對(duì)象（object），這里的示例亦即一個(gè)特征向量，同時(shí)使用一個(gè)類別標(biāo)記（label）與此對(duì)象對(duì)應(yīng)。令X表示示例空間（或特征空間），Y表示類別標(biāo)記的集合，傳統(tǒng)監(jiān)督學(xué)習(xí)的任務(wù)是從給定數(shù)據(jù)集{(x1,y1)，(x2,y2),…,( )xm,ym}中學(xué)習(xí)函數(shù)f：X→Y，其中xi∈X是一個(gè)實(shí)例，yi∈Y是xi的已知標(biāo)記。

這種傳統(tǒng)的監(jiān)督學(xué)習(xí)框架適用于一些問(wèn)題，但有很多現(xiàn)實(shí)世界的問(wèn)題不適合這個(gè)框架。它的缺點(diǎn)在于每個(gè)對(duì)象只屬于一個(gè)概念，相應(yīng)的示例只對(duì)應(yīng)于單個(gè)的類別標(biāo)記。然而大多數(shù)現(xiàn)實(shí)世界的對(duì)象并非這樣簡(jiǎn)單，可能同時(shí)對(duì)應(yīng)于多個(gè)的類別標(biāo)記。于是，多實(shí)例多標(biāo)簽學(xué)習(xí)框架應(yīng)運(yùn)而生，在此框架中，一個(gè)對(duì)象由多個(gè)示例描述，與多個(gè)類別標(biāo)記相關(guān)聯(lián)。對(duì)比上述傳統(tǒng)的監(jiān)督學(xué)習(xí)，MIML框架對(duì)于表示復(fù)雜的現(xiàn)實(shí)世界對(duì)象更方便自然。文獻(xiàn)[4]中提出，多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)使用多個(gè)特征向量來(lái)描述一個(gè)對(duì)象，得到多個(gè)示例，同時(shí)，使用多個(gè)類別標(biāo)記來(lái)與此對(duì)象對(duì)應(yīng)。形式上設(shè)X表示示例空間，Y表示類別標(biāo)記的集合。在形式上，多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)任務(wù)被定義為[4]：從給定數(shù)據(jù)集中學(xué)習(xí)函數(shù)f：2X→2Y，其中Xi?X是一組示例 {xi1,xi2,…,xi,ni}的集合，xij∈X(j=1,2,…,ni)，Yi?Y是一組標(biāo)記{yi1,yi2,…,yi,li}的集合，yik∈Y(k=1,2,…,li)。這里ni表示Xi中的示例數(shù)量，li表示Yi中的標(biāo)簽數(shù)量。

文獻(xiàn)[4]基于MIML框架提出了多種MIML算法，MIMLNN（Multi-Instance Multi-Label Neural Network）是其中一種較優(yōu)秀的算法。下面簡(jiǎn)要概述MIMLNN算法的主要思想和過(guò)程，并使用偽代碼進(jìn)行描述。

首先，收集每個(gè)MIML示例(Xu,Yu)(u=1,2,…,m)中的Xu并將其放入數(shù)據(jù)集Γ中。然后，對(duì)Γ使用k-Me?doids算法[8]聚類。由于Γ中的每個(gè)數(shù)據(jù)項(xiàng)，即Xu，是一個(gè)未標(biāo)記的多示例包而不是單個(gè)示例，因此基于最大豪斯道夫距離[4]對(duì)含有每個(gè)標(biāo)記的訓(xùn)練樣本進(jìn)行k-Medoids聚類，并保留每個(gè)聚類簇的中心點(diǎn)。

在數(shù)學(xué)中，豪斯道夫距離（Hausdorff Distance），也稱為Pompeiu-Hausdorff距離。常被用于計(jì)算機(jī)視覺(jué)等領(lǐng)域。這個(gè)距離最早是由豪斯多夫在他1919年首次出版的書(shū)《人民報(bào)》中提出的。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，如果一個(gè)集合中的每個(gè)點(diǎn)都接近另一個(gè)集合的某個(gè)點(diǎn)，那么兩個(gè)集合在Hausdorff距離上是接近的。

對(duì)于兩個(gè)示例的包（bag），A={a1,a2,…,ani}，B={b1,b2,…,bnj}，兩者間的最大豪斯道夫距離為：

式中|.|為集合的元素?cái)?shù)目，||.||為示例之間的歐氏距離（Euclidean Distance）。

在聚類過(guò)程之后，數(shù)據(jù)集Γ被劃分為k個(gè)分區(qū)，其中中心點(diǎn)（Medoids）為Mt(t=1,2,…,k)。根據(jù)這些中心點(diǎn)，原始的多實(shí)例Xu被轉(zhuǎn)換成k維數(shù)值向量zu，其中zu的第i(i=1,2,…,k)分量是Xu和Mi之間的最大豪斯道夫距離，即Hmax(Xu,Mi)。因此，最初的MIML例子(Xu,Yu)(u=1,2,…,m)已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為多標(biāo)簽的例子(zu,Yu)(u=1,2,…,m)。然后，從數(shù)據(jù)集中學(xué)習(xí)多標(biāo)簽學(xué)習(xí)函數(shù)fMLL，因?yàn)?，故可以得到所需的MIML函數(shù)。在MIMLNN算法中，使用反向傳播（Back Propagation，BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)實(shí)現(xiàn)fMLL。

2 數(shù)據(jù)提取和處理

蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)從世界上主流的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)UniProtKB取得。UniProtKB分為Swiss-Prot和TrEM?BL兩個(gè)子數(shù)據(jù)庫(kù)，Swiss-Prot的注釋經(jīng)過(guò)人工手動(dòng)完成并復(fù)核，本文選用Swiss-Prot中的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證，這樣得到的結(jié)果更有說(shuō)服力。

使用關(guān)鍵詞檢索，從Swiss-Prot獲得了153條玉米蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，每條玉米蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，均包含兩個(gè)部分：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域（Domain）序列數(shù)據(jù)和基因本體（Gene Ontology，GO）編號(hào)表示的分子功能（Molecular Function）數(shù)據(jù)。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域是給定蛋白質(zhì)序列和蛋白質(zhì)（三級(jí)）結(jié)構(gòu)的保留部分，它可以獨(dú)立于蛋白質(zhì)鏈的其余部分進(jìn)化、作用和存在。每個(gè)結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)緊湊的三維結(jié)構(gòu)，往往可以獨(dú)立穩(wěn)定和折疊。大多數(shù)蛋白質(zhì)由不止一個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，同樣的一個(gè)結(jié)構(gòu)域可能出現(xiàn)在各種不同的蛋白質(zhì)中。分子進(jìn)化使用結(jié)構(gòu)域作為基本的結(jié)構(gòu)單元，這些結(jié)構(gòu)可以以不同的排列進(jìn)行重組，以創(chuàng)建具有不同功能的蛋白質(zhì)。結(jié)構(gòu)域長(zhǎng)度從約25個(gè)氨基酸到500個(gè)氨基酸長(zhǎng)度不等。此概念最早由Wet?laufer在1973年提出[9]。Wetlaufer將結(jié)構(gòu)域定義為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定單位，可以自動(dòng)折疊。大自然通常將幾個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合在一起形成具有多種可能性的多域和多功能蛋白質(zhì)。在多域蛋白質(zhì)中，每個(gè)結(jié)構(gòu)域都可以獨(dú)立地完成自己的功能，或者以與其鄰居一致的方式完成它自己的功能。

她一一向我介紹她的家具：懶人沙發(fā)，逍遙椅，水晶吊燈和銀臺(tái)燈。并說(shuō)，老同學(xué)喜歡什么就搬走什么，沒(méi)有問(wèn)題。

基因本體論（GO）是一項(xiàng)重要的生物信息學(xué)計(jì)劃。在生物學(xué)領(lǐng)域沒(méi)有通用的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)，術(shù)語(yǔ)用法可能特定于物種、研究領(lǐng)域甚至特定的研究小組而異，而此計(jì)劃旨在解決這些混亂的表示方法。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，GO提供了一種統(tǒng)一的編號(hào)方法來(lái)表示所有物種中基因和基因產(chǎn)物的屬性，它涵蓋三個(gè)領(lǐng)域：細(xì)胞成分、分子功能、生物過(guò)程，本文中我們使用GO分子功能的編號(hào)來(lái)表示蛋白質(zhì)的功能。

GO本體文件可以從GO網(wǎng)站以各種格式免費(fèi)獲得。表1展示了一個(gè)編號(hào)為GO：0000005的用來(lái)描述某種分子功能的GO條目。

表1 GO本體示例

使用文獻(xiàn)[10]中提出的基于Conjoint Triad法[11]的氨基酸序列特征向量提取方法，對(duì)上述每個(gè)條目中的結(jié)構(gòu)域進(jìn)行特征向量的提取，每個(gè)結(jié)構(gòu)域得到對(duì)應(yīng)的一個(gè)特征向量，即為一個(gè)“示例”。同時(shí)，每個(gè)GO編號(hào)則對(duì)應(yīng)的作為一個(gè)“標(biāo)記”。以這種邏輯關(guān)系得到一個(gè)完整的玉米多實(shí)例多標(biāo)記樣本庫(kù)，導(dǎo)入MIMLNN算法中進(jìn)行訓(xùn)練，并進(jìn)行功能預(yù)測(cè)。

3 結(jié)果與對(duì)比

使用3種主流的多標(biāo)記學(xué)習(xí)評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

Hamming Loss指標(biāo)[12-13]用來(lái)評(píng)價(jià)所得結(jié)果與實(shí)際情況之間的差異大小，也就是樣本實(shí)際上擁有標(biāo)記Yi，卻沒(méi)有被成功預(yù)測(cè)，或者，實(shí)際上沒(méi)有擁有標(biāo)記Yi，但是被誤認(rèn)為擁有的可能性，其值越小則預(yù)測(cè)效果越好。定義如下：

式中|D|為樣本數(shù)量，|L|為標(biāo)記數(shù)量，xi為預(yù)測(cè)值，yi為真實(shí)值。

maF1、miF1 指標(biāo)[14-15]分別對(duì) F1 值（F1 Measure）應(yīng)用宏平均（macro average）和微平均（micro average）。

式中|D|為樣本數(shù)量，|L|為標(biāo)記數(shù)量，xi為預(yù)測(cè)值，yi為真實(shí)值，yi,l為yi的第l個(gè)元素。

miF1先對(duì)所有示例和標(biāo)記直接進(jìn)行平均。其計(jì)算方法如下：

式中|D|為樣本數(shù)量，|L|為標(biāo)記數(shù)量，xi為預(yù)測(cè)值，yi為真實(shí)值，＜·＞為數(shù)量積。

使用第2節(jié)處理得到的玉米蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，使用MIMLNN算法在最優(yōu)參數(shù)條件下進(jìn)行蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)，使用上述三種主流的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果如表2所示，一共進(jìn)行10次預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)，采用10折交叉驗(yàn)證（保留3位小數(shù)）得到，在表的末尾列出了10次實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均值以及方差。如上文所述，Hamming Loss的值越小越好，其余兩者反之。

表2 三種指標(biāo)下玉米蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)結(jié)果

表3中展示了本文得出的結(jié)果和文獻(xiàn)[16]中對(duì)于兩種微生物的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)的結(jié)果對(duì)比，表中數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式給出。

表3 與同類預(yù)測(cè)結(jié)果的對(duì)比

可見(jiàn)，在Hamming Loss指標(biāo)下，本文中的預(yù)測(cè)結(jié)果取得了近似同等的表現(xiàn)，而在其余兩種指標(biāo)下，本文預(yù)測(cè)結(jié)果皆顯著更好。

4 結(jié)語(yǔ)

玉米作為重要的谷物之一，對(duì)其蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)具有顯而易見(jiàn)的現(xiàn)實(shí)意義。本文應(yīng)用了一種優(yōu)秀的多示例多標(biāo)記學(xué)習(xí)算法MIMLNN進(jìn)行玉米的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)，通過(guò)對(duì)比，證明取得了良好的結(jié)果，因此具有一定的實(shí)用價(jià)值。同時(shí)，在機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)日新月異的今天，這類方法仍有較大的改進(jìn)空間以提高預(yù)測(cè)效果。