鹽酸達(dá)拉他韋片及阿舒瑞韋軟膠囊聯(lián)合用藥治療丙型肝炎的分析探討

解放軍第302醫(yī)院（100039）郝竟琳 韓杰 付萌萌 田姍 張靜姝 朱姍薇

慢性丙型肝炎（CHC）是臨床常見慢性嚴(yán)重傳染性疾病[1]，隨著病情的進(jìn)展逐漸發(fā)展為肝硬化、肝癌，丙肝帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和其他醫(yī)療成本不可低估。此前國內(nèi)對CHC標(biāo)準(zhǔn)治療是聚乙二醇干擾素（PegαIFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV）的方案，然而對于那些對干擾素不耐受或治療無效的基因1b型丙肝患者，此方案治療無法帶來很好的效果。2015年口服直接抗丙肝病毒藥物（DAA, direct-acting antiviral agents）治療方案被納入了我國丙肝防治指南，從而有助于提升我國丙肝診治的整體水平。本文選取鹽酸達(dá)拉他韋片及阿舒瑞韋軟膠囊的聯(lián)合用藥方案進(jìn)行分析探討。

1 藥物處方信息

1.1 鹽酸達(dá)拉他韋片的處方信息 鹽酸達(dá)拉他韋片是一種強(qiáng)效、全基因型NS5A復(fù)制復(fù)合體抑制劑，有效基因型為基因1～6型。鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合索磷布韋加或不加利巴韋林，用于治療基因1～6型慢性丙型肝炎患者及移植后復(fù)發(fā)的基因1～6型慢性丙型肝炎患者；聯(lián)合干擾素α和利巴韋林，用于治療初治非肝硬化或代償期，肝硬化的基因4型慢性丙型肝炎患者。

1.2 阿舒瑞韋軟膠囊的處方信息 阿舒瑞韋軟膠囊是一種選擇性丙型肝炎病毒（HCV）非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白酶抑制劑，有效基因型為基因1，4～6型。阿舒瑞韋是在第一代蛋白酶的基礎(chǔ)上新開發(fā)出來的第二代蛋白酶抑制劑。第一代蛋白酶抑制需要與干擾素和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用，且不良反應(yīng)較多，對人體細(xì)胞也會構(gòu)成一定損傷。而阿舒瑞韋與鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合，用于治療基因1b型慢性丙型肝炎（CHC）代償性肝病成人患者，包括對單獨(dú)應(yīng)用干擾素治療或干擾素聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林治療不適合或不耐受的患者。此方案是一種不含有干擾素給藥的完全口服給藥方案。

2 國內(nèi)外藥物聯(lián)用臨床研究

2.1 DCV聯(lián)合ASV方案III期臨床治療研究 相關(guān)研究指出在接受鹽酸達(dá)拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊聯(lián)合治療24周后，82%～95%的患者在停藥后12周可獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，且無論有無肝硬化，患者都體現(xiàn)出對治療藥物良好的療效和耐受性，并且治療效果不受已知降低干擾素應(yīng)答因素的影響[2]。詳見附表1。

2.2 DCV聯(lián)合ASV安全性分析 在全球五項(xiàng)2/3期全球研究和以中國人群為主的研究中，最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）包括頭痛（15%）和疲勞（12%），中國患者觀察到血小板減少及單核細(xì)胞減少。多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度，6%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，3%的患者因不良事件停藥。導(dǎo)致停藥的最常見不良事件是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高。詳見附表2。

整體來看嚴(yán)重不良事件及因不良事件停藥的比例都非常低，而且其中多數(shù)與藥物無相關(guān)性。值得注意的是，鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊的治療方案上市后發(fā)現(xiàn)了皮膚和皮下組織疾病多形性紅斑[3]。分析中國臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)（發(fā)生率＞5%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件的受試者為5例（3.1%），2例（1.3%）受試者因不良事件停止治療。大多數(shù)事件嚴(yán)重程度為輕度至中度。其安全性與全球研究中觀察到的結(jié)果相一致[3]。

2.3 難治性人群研究 難治性人群[4]包括了基因1～6型進(jìn)展期肝硬化/肝移植后HCV復(fù)發(fā)患者、初治或經(jīng)治的HCV/HIV共感染患者、以及初治或經(jīng)治的基因3型、進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的基因3型患者。已有研究表明，應(yīng)用DCV+ASV聯(lián)合用藥方案對難治性丙肝患者依然有效且SVR率高達(dá)83%～98%。

附表1 鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊III期臨床研究匯總

附表2 DCV聯(lián)合ASV安全性分析

3 藥物相互作用及聯(lián)合用藥

3.1 鹽酸達(dá)拉他韋片及其藥物相互作用 鹽酸達(dá)拉他韋片與索菲布韋、阿舒瑞韋都有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用有較強(qiáng)的抗病毒活性，提高了丙肝病毒感染者治療的安全性，并且可降低病毒的耐藥性。一些抗艾滋病藥物與鹽酸達(dá)拉他韋片作用可以使達(dá)拉他韋的血藥濃度升高或降低，替諾福韋酯可以使達(dá)拉他韋血藥濃度升高?？死顾?、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、達(dá)比加群酯與達(dá)拉他韋一起服用時，也可以升高達(dá)拉他韋的血藥濃度；但地塞米松、莫達(dá)非尼、乙氧萘青霉素和利福噴丁可以降低達(dá)拉他韋的血藥濃度。達(dá)拉他韋也可能影響其他藥物的血藥濃度，影響其他藥物的療效或使不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。例如增加地高辛和一些他汀類降酯藥的血藥濃度，使這些藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。達(dá)拉他韋還與苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、利福平、利福布汀中草藥貫葉連翹等可能相互作用[5]。

3.2 阿舒瑞韋軟膠囊及其藥物相互作用 阿舒瑞韋禁用于既往對阿舒瑞韋或本品中任何成分過敏的患者。禁用于中度或重度肝損害患者（Child-Pugh B或C，評分7或以上)，及失代償期肝病患者。禁止合用以下藥物：硫利達(dá)嗪，其清除高度依賴于細(xì)胞色素P450酶2D6 （CYP2D6），血漿濃度升高與嚴(yán)重室性心律失常和猝死有關(guān)；強(qiáng)效或中效誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶3A （CYP3A）的藥物，可能導(dǎo)致本品暴露量降低和療效缺失；強(qiáng)效或中效抑制CYP3A的藥物，可能導(dǎo)致本品暴露量增加和毒性增加；強(qiáng)效抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP） 1B1的藥物，可能導(dǎo)致本品肝臟濃度降低和療效缺失[5]。

3.3 聯(lián)合用藥及用藥禁忌 阿舒瑞韋軟膠囊與鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合治療成人基因lb型慢性丙型肝炎推薦劑量是100mg，每日兩次，對于基因lb型慢性丙型肝炎的治療，阿舒瑞韋軟膠囊應(yīng)與鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合給藥24周。不建議調(diào)整阿舒瑞韋軟膠囊或鹽酸達(dá)拉他韋片的劑量，并應(yīng)避免暫停給藥。但如果因不良反應(yīng)需要暫停給藥，則阿舒瑞韋軟膠囊或鹽酸達(dá)拉他韋片均不應(yīng)單獨(dú)給藥[6]。

服用鹽酸達(dá)拉他韋片與阿舒瑞韋軟膠囊分別使用的禁忌同樣適用于聯(lián)合使用時的禁忌。聯(lián)合治療可能出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物誘導(dǎo)性肝損傷，所以患者在最初12周至少每2周監(jiān)測一次肝酶，之后每4周一次，直至治療完成。需要注意的是任何ALT和AST水平升高的趨勢都需要更頻繁的監(jiān)測。如果治療過程中ALT水平升高為10倍的ULN或更高，或者治療過程中ALT水平升高大于5倍的ULN且總膽紅素升高大于2倍的ULN。則應(yīng)該立即終止治療且不再使用[5]。

3.4 特殊人群用藥劑量調(diào)整 不同程度腎功損傷患者包括腎功正常，但肌酐清除率（CrCl）大于90mL/min的患者；輕中度腎損傷，CrCl為30～90mL/min的患者；透析患者；重度腎損傷未接受透析，CrCl大于30mL/min的患者。對于鹽酸達(dá)拉他韋片用藥劑量，藥代動力學(xué)參數(shù)對任何程度腎功能損害患者均無顯著影響，所以無需調(diào)整劑量。而對于Cmax輕度升高，可能會增加阿舒瑞韋毒性作用，所以重度腎損傷患者需要減量口服。在中重度肝損害及失代償性肝病患者患者Cmax及AUC顯著升高，會增加阿舒瑞韋毒性反應(yīng)[6]。

鹽酸達(dá)拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊這一全口服聯(lián)合用藥方案治療基因1b型丙肝具有療程短、治愈率高和副作用低的優(yōu)勢特點(diǎn)，且不受已知降低干擾素應(yīng)答因素的影響，具有較好的療效和耐受性。此方案的應(yīng)用將大大提高慢性丙肝的治愈率，改善患者愈后，為有效控制丙肝開辟新的方向，值得臨床推廣。