hs-CRP聯(lián)合D-二聚體對急性心梗PCI術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成的預(yù)測價值

苑廣洋，田鳳石，劉勇，劉運德

近年來，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的應(yīng)用使急性心肌梗死（AMI）患者死亡率呈現(xiàn)下降趨勢［1-2］，但亞急性支架內(nèi)血栓形成（subacute stent thrombosis，SST）作為PCI術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者生命，限制了PCI的發(fā)展。有研究表明PCI術(shù)后SST發(fā)生率僅為1%～5%，病死率卻高達(dá)20%～25%［3］。國內(nèi)外多項研究均證實SST是多因素共同作用的結(jié)果，與冠心病危險因素、機體高凝狀態(tài)、支架治療不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)［4-5］。病理生理學(xué)研究證明炎癥反應(yīng)貫穿于冠心病發(fā)生、發(fā)展的始終，炎癥反應(yīng)指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）等與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［6］。D-二聚體（D-dimer）反映纖維蛋白的功能狀態(tài)，是急性血栓形成的敏感指標(biāo)［7］。國外研究證明，支架貼壁不良是影響SST的獨立危險因素，能預(yù)測PCI術(shù)后SST的發(fā)生［5］，但該結(jié)果有賴于冠狀動脈造影（CAG）檢查，操作復(fù)雜且費用較高，患者依從性差。本研究嘗試探究hs-CRP、D-dimer及二者聯(lián)合預(yù)測PCI術(shù)后SST的價值，以期為臨床識別PCI術(shù)后高?；颊?，預(yù)防、治療SST提供新的指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2012年1月—2018年1月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院與天津市第四中心醫(yī)院收治的接受PCI治療的AMI患者9 261例，其中PCI術(shù)后出現(xiàn)SST患者72例（占0.78%），定義為SST組；根據(jù)冠心病危險因素比例匹配原則，在PCI術(shù)后未出現(xiàn)SST患者中抽取210例，定義為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照美國心臟病學(xué)會（AHA）和美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）2011年不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死（UA/NSTEMI）指南標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CAG檢查確診［8］。（2）年齡＞18歲。（3）成功行急診PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往發(fā)生心梗。（2）既往行PCI治療。（3）嚴(yán)重心功能衰竭或左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤0.30。（4）合并嚴(yán)重肝、腎功能異常。（5）合并惡性腫瘤、急性炎癥、內(nèi)分泌疾病等影響血液炎癥指標(biāo)的疾病。（6）妊娠、哺乳期婦女。（7）PCI圍手術(shù)期死亡。所有入組對象本人或其家屬簽署知情同意書，本研究符合醫(yī)院倫理委員會要求并通過審批。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 根據(jù)患者入院病歷信息，收集性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、冠心病家族史等冠心病危險因素，支架置入術(shù)前1周、1個月內(nèi)心絞痛、心梗發(fā)作情況；根據(jù)患者入院后查體結(jié)果，收集收縮壓、舒張壓和PCI術(shù)后24 h肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、D-dimer、hs-CRP、同型半胱氨酸（Hcy）、肌酐（Cre）、空腹血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、LVEF；根據(jù)患者PCI手術(shù)記錄收集冠脈病變情況（單支病變、多支病變、B2/C病變）、支架置入數(shù)目、總長度、支架貼壁情況。

1.2.2 PCI 所有PCI手術(shù)均由我院高資歷醫(yī)師在有經(jīng)驗助手配合下嚴(yán)格按操作規(guī)程完成。所有患者入院后常規(guī)口服阿司匹林300 mg+硫酸氯吡格雷300 mg抗血小板聚集治療。術(shù)前靜脈或口服藥物控制血壓在90/60 mmHg至140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）范圍內(nèi)，糖尿病患者皮下注射胰島素控制血糖在3.9～6.1 mmol/L。常規(guī)消毒鋪巾后，首選右側(cè)橈動脈穿刺入路。通過CAG結(jié)果確定罪犯血管及狹窄程度，沿導(dǎo)絲置入球囊，在病變部位預(yù)擴(kuò)張后置入藥物洗脫支架（DES），根據(jù)支架擴(kuò)張情況選擇性球囊后擴(kuò)張。術(shù)中及術(shù)后持續(xù)比伐盧定抗凝治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料用±s來表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗。將單因素分析中P＜0.1的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，篩選SST的影響因素，計算OR值及95%置信區(qū)間。繪制hs-CRP、D-dimer、hs-CRP+D-dimer預(yù)測SST的ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)測定最佳cutoff值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般資料比較 SST組患者術(shù)后D-dimer、hs-CRP、支架貼壁不良發(fā)生率、支架置入數(shù)目高于對照組，LVEF低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。2組其余各項指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1～3。

2.2 影響SST的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生SST為因變量（是=1，否=0），將一般資料的單因素分析中P＜0.1的項目［LDH、D-dimer、hs-CRP、Glu、LVEF（LVEF＞0.50=1，LVEF≤0.50=0）、支架貼壁不良（是=1，否=0）、支架數(shù)目（＞1個=1，≤1個=0）］納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：LDH、支架數(shù)目對SST的發(fā)生無影響，D-dimer升高、hs-CRP升高、Glu升高、支架貼壁不良是SST的獨立危險因素，LVEF＞0.50是SST的保護(hù)因素，見表4。

2.3 hs-CRP、D-dimer及兩者聯(lián)合預(yù)測SST的ROC曲線 分別用因素Logistic回歸分析中OR值較大的hs-CRP、D-dimer預(yù)測SST，其ROC曲線下面積分別為0.762、0.638。經(jīng)ROC曲線分析，hs-CRP對SST的最佳cutoff值為20.81 mg/L，其敏感度為41.7%，特異度為98.6%；D-dimer對SST的最佳cutoff值為1.17 μg/L，敏感度為95.8%、特異度為30.0%；hs-CRP聯(lián)合D-dimer的ROC曲線下面積為0.875，對SST的最佳cutoff值為14.28，其敏感度為77.8%，特異度為80.5%，見圖1。

3 討論

目前我國心血管病死亡位于居民疾病死亡構(gòu)成的首位［9］。隨著PCI技術(shù)的成熟，AMI患者急診PCI治療的人數(shù)較以前明顯增加，根據(jù)國家衛(wèi)計委PCI網(wǎng)絡(luò)申報數(shù)據(jù)，2016年全國冠心病介入治療總例數(shù)達(dá)666 495例，其中STEMI患者直接PCI達(dá)55 833例，占38.9%［9］。隨著PCI的廣泛開展，PCI術(shù)后并發(fā)癥的防治逐漸受到關(guān)注。SST是指支架植入術(shù)后24 h至1個月間支架內(nèi)再發(fā)血栓，病情兇險，患者一旦發(fā)生SST，其病死率高達(dá)20%～25%［10］。國內(nèi)外多項研究證明，SST與冠心病危險因素、AMI臨床特點、支架因素、PCI技術(shù)因素、病變血管情況等多種因素相關(guān)［11］。高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙、肥胖、性別（女性）、高齡和冠心病家族史構(gòu)成冠心病主要危險因素［11］。據(jù)研究報道，LVEF、肝腎功能、血清學(xué)炎癥指標(biāo)等因素均能影響SST的發(fā)生和預(yù)后［12-13］。支架因素方面，與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架減輕了局部免疫反應(yīng)和血管內(nèi)皮增生，但內(nèi)皮化延遲可能會導(dǎo)致SST。PCI過程中導(dǎo)絲通過血管、不當(dāng)?shù)那蚰覕U(kuò)張和支架釋放均能對血管內(nèi)膜造成損傷，進(jìn)而激活內(nèi)源性凝血過程，形成血栓［14-15］。國外研究結(jié)果提示多支病變、B2/C型病變同樣是SST的獨立危險因素［16-17］。

Tab.1 Com parison of risk factors of coronary heart disease between SST group and control group表1 SST組和對照組冠心病危險因素對比

Tab.2 Com parison of general information between SST group and control group表2 SST組和對照組臨床資料對比

Tab.3 Com parison of coronary angiography related data between SST group and control group表3 SST組和對照組冠脈造影相關(guān)資料

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of SST表4 影響SST的多因素Logistic回歸分析

Fig.1 The ROC curves of hs-CRP,D-dimer and hs-CRP-D-dimer for predicting SST圖1 hs-CRP、D-dimer、hs-CRP-D-dimer預(yù)測SST的ROC曲線分析

本研究采用回顧性研究的方法，對比2組患者各項SST危險因素，發(fā)現(xiàn)D-dimer、hs-CRP和血糖升高、LVEF降低、PCI術(shù)后支架貼壁不良、總置入支架數(shù)目較多可能是SST的危險因素。進(jìn)一步Logistic回歸分析結(jié)果說明D-dimer、hs-CRP和血糖升高、支架貼壁不良是SST的獨立危險因素，LVEF＞0.50是SST的保護(hù)性因素。D-dimer主要反映纖維蛋白溶解功能，在體內(nèi)高凝狀態(tài)、血栓形成、溶栓治療時會增高。PCI術(shù)中及術(shù)后冠脈血流動力學(xué)改變、血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、支架相關(guān)的免疫反應(yīng)均使血液處于高凝狀態(tài)。hs-CRP作為炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，近年來被廣泛應(yīng)用于判斷冠心病臨床預(yù)后，可能與冠脈粥樣硬化過程中內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)有關(guān)［18］，本研究結(jié)論與之前報道基本一致。目前認(rèn)為長期血糖升高可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生局部炎癥、氧化應(yīng)激，引起血管內(nèi)皮增生和動脈粥樣硬化，但目前尚未檢索到國內(nèi)外血糖水平升高導(dǎo)致SST的相關(guān)報道，筆者推測，與血糖水平正常的冠心病患者相比，糖尿病患者冠脈多呈現(xiàn)彌漫病變，基礎(chǔ)血管床和冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能均較差，可能是影響PCI術(shù)后支架內(nèi)皮附著，更易導(dǎo)致SST的一個原因。LVEF＜0.50提示心功能不全，AMI合并心功能不全時冠脈血流受限，造成冠脈缺血缺氧的惡性循環(huán)。

國外血管內(nèi)超聲研究證實PCI術(shù)后支架貼壁不良、血管形態(tài)不滿意是SST的獨立危險因素。但血管內(nèi)超聲為有創(chuàng)性檢查，花費較高。hs-CRP和D-dimer均是冠心病患者PCI術(shù)前常規(guī)檢查項目，檢查方便快捷，國外研究證實其和冠心病預(yù)后有一定相關(guān)性［19-20］。因此本研究嘗試將影響SST多因素Logistic回歸分析結(jié)果中OR值較大的兩項：hs-CRP和D-dimer的聯(lián)合指標(biāo)hs-CRP+D-dimer用于預(yù)測SST，結(jié)果顯示其ROC曲線下面積為0.875，在最佳cutoff值14.28時，其敏感度為77.8%，特異度80.5%，是預(yù)測PCI術(shù)后SST的滿意指標(biāo)，較目前單獨使用一項指標(biāo)檢測具有一定診斷優(yōu)勢，為今后冠心病患者PCI術(shù)后無創(chuàng)檢測是否發(fā)生SST提供了研究基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

本研究為回顧性研究，尚存在以下不足：（1）由于SST發(fā)病率較低，入選病例較少，根據(jù)年齡、性別比例選擇對照組可能存在選擇偏倚。（2）所有患者均使用藥物洗脫支架治療，缺乏不同類型支架治療間的對比。（3）沒有將不同患者藥物治療情況納入研究范圍。在今后的研究中應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本，并根據(jù)不同藥物治療情況進(jìn)行分層設(shè)計。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)D-dimer、hs-CRP和血糖升高、支架貼壁不良是影響SST的獨立危險因素，LVEF＞0.50是SST的保護(hù)性因素，hs-CRP和D-dimer的聯(lián)合診斷指標(biāo)hs-CRP-D-dimer是預(yù)測AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生SST的理想指標(biāo)，是今后PCI術(shù)后患者無創(chuàng)檢測SST的潛在指標(biāo)，具有一定的簡潔操作性和可重復(fù)性，值得進(jìn)一步研究。