糖尿病及二甲雙胍對肺癌放療預(yù)后的影響

張國林

[摘要] 目前，肺癌已經(jīng)成為了所有惡性腫瘤中發(fā)病率最高、死亡率最高的類型，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的75%～80%。因?yàn)榉伟┮呀?jīng)對人們產(chǎn)生了不容小覷的危害，所以越來越多的研究者參與到肺癌的研究中，包括外科醫(yī)師、內(nèi)科醫(yī)師、放療科醫(yī)師、腫瘤基礎(chǔ)研究者等等。而放療目前已成為了主要的治療方式，與化療、手術(shù)并駕齊驅(qū)，共同成為肺癌治療的“三駕馬車”。近年來，肺癌合并糖尿病的患者發(fā)病率亦呈現(xiàn)出遞增的趨勢，因糖尿病患者的代謝特點(diǎn)導(dǎo)致了肺癌高發(fā)病率及死亡率，同時(shí)糖尿病也影響著機(jī)體對放療的耐受性，從而導(dǎo)致了多種放療并發(fā)癥的出現(xiàn)。所以，良好血糖的控制可改變肺癌患者放療的預(yù)后及生活質(zhì)量。該文將從糖尿病與肺癌的關(guān)系、血糖升高以及降糖藥物對放療的影響進(jìn)行系統(tǒng)的闡述。

[關(guān)鍵詞] 肺癌；糖尿?。欢纂p胍；放射治療

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）04（a）-0194-03

肺癌已經(jīng)成為了所有惡性腫瘤中發(fā)病率最高、死亡率最高的類型，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的75%～80%[1]，其中放療成為了其主要的治療方式。近年來，肺癌合并糖尿病的患者發(fā)病率亦呈現(xiàn)出遞增的趨勢，因糖尿病患者的代謝特點(diǎn)導(dǎo)致了肺癌高發(fā)病率及死亡率，同時(shí)糖尿病也影響著機(jī)體對放療的耐受性，從而導(dǎo)致了多種放療并發(fā)癥的出現(xiàn)。二甲雙胍作為糖尿病患者常用的口服降糖藥，除能夠降低機(jī)體血糖水平，還可降低2型糖尿病患者腫瘤發(fā)病率。該研究將從糖尿病與肺癌的關(guān)系、血糖升高以及降糖藥物對放療的影響進(jìn)行系統(tǒng)的闡述。

1 糖尿病與肺癌的關(guān)系

近年來，隨著生活水平提高、生活環(huán)境的變化及生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)生率逐年增高，而在所有惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率以及死亡率均居第1位。同時(shí)糖尿病的發(fā)病率逐步增高，而2型糖尿病約占糖尿病總數(shù)的95%[1-2]，與此相伴行的是，糖尿病伴發(fā)惡性腫瘤的人數(shù)也在不斷增加。而糖尿病作為惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素已經(jīng)被英國倫敦帝國學(xué)院、世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的研究人員得到確認(rèn)[3]，但是遺憾是，此項(xiàng)研究以消化系統(tǒng)以及婦科腫瘤為主要研究對象，并未對肺癌進(jìn)行系統(tǒng)闡述，同時(shí)國內(nèi)亦有許多研究者表明：糖尿病患者罹患癌癥的比例明顯高于血糖正常的人群[4-7]。但是通過國內(nèi)外多位研究者對于肺癌與糖尿病的關(guān)聯(lián)性及其原因研究，其發(fā)病原因尚不明確，主要的研究方向主要如下。

①血糖升高：據(jù)張園園、楊雅靜等[8-9]研究發(fā)現(xiàn)： 糖尿病合并惡性腫瘤的發(fā)病率隨著年齡增長而增長，主要原因可能是糖尿病與肺癌均與年齡有關(guān)，隨著年齡的增長其免疫功能低下而導(dǎo)致了惡性腫瘤發(fā)病率的增長，而楊雅靜等[9]發(fā)現(xiàn)：血糖升高可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的快速生長，使之成為肺癌發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一。楊梅等[10]研究發(fā)現(xiàn)高血糖狀態(tài)的長期存在使毛細(xì)血管基底膜增厚、血管通透性下降，從而導(dǎo)致細(xì)胞有氧代謝酶受損，進(jìn)而使細(xì)胞的無氧酵解能力增強(qiáng)，而腫瘤細(xì)胞糖酵解能力比正常細(xì)胞強(qiáng)許多，所以，高血糖狀態(tài)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長。

②胰島素抵抗：近年來，胰島素抵抗影響惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展的原因及機(jī)制成為目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[11]。劉愛萍等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明：惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中存在不同程度的胰島素抵抗，并且在腫瘤發(fā)生前均存在高胰島素水平，同時(shí)也有研究[13]結(jié)果表明，胰島素受體在腺癌微血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)強(qiáng)烈。

③胰島素樣生長因子（IGF-1） 的抑制作用：高濃度的胰島素可以抑制胰島素樣生長因子（IGF-1）的活性 ，而IGF-1主要由肝臟合成和分泌，對組織細(xì)胞具有胰島素樣作用[14]，與人體正常生長有關(guān)，并且可由腫瘤細(xì)胞自分泌和旁分泌，IGF-1活性的增加，這樣就可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞快速的增殖、分化及血管形成，從而促使腫瘤發(fā)生[15]。

④炎癥反應(yīng)：肺癌的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，而糖尿病患者因其獨(dú)特的糖脂代謝特點(diǎn)導(dǎo)致了紊亂的機(jī)體內(nèi)分泌狀態(tài)，由于糖尿病的存在，使得患者機(jī)體免疫力較血糖正常的肺癌患者更為低下，進(jìn)而導(dǎo)致了炎癥狀態(tài)的長期存在，表現(xiàn)為慢性炎癥標(biāo)志物（IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白、脂肪細(xì)胞產(chǎn)物、凝血因子）的升高，腫瘤細(xì)胞利用這些炎癥物質(zhì)從而促進(jìn)了肺癌的發(fā)生發(fā)展[16]。

⑤其他：吸煙、肥胖、運(yùn)動不足、神志狀態(tài)、遺傳、微量元素的不平衡等也會增加糖尿病患者肺癌的發(fā)病率[17]。

2 糖尿病對肺癌放療的影響

放療目前已經(jīng)成為了肺癌治療的主要手段之一，尤其針對那些不能耐受手術(shù)或化療的患者，但是在使用放療得到益處的過程中，也發(fā)生了一些與放療密切相關(guān)的不良反應(yīng)，比如放射性肺炎、放射性食管炎、放射性心臟損傷等[18]，而放射性肺炎的發(fā)病率約為 5%～15%，為放療常見的的不良反應(yīng)[19]，而嚴(yán)重的放射性肺炎一旦發(fā)生，可危及患者生命安全。

但是，由于糖尿病的代謝特點(diǎn)導(dǎo)致了對于其對于放療作用的影響引起了越來越多的研究者的注意，許多研究者發(fā)現(xiàn)，伴有糖尿病的肺癌患者在接受放療后，放射性肺炎的發(fā)生率較血糖正常的肺癌患者增加，如宋浩等[1]通過對52例伴有糖尿病的非小細(xì)胞肺癌患者的研究表明：伴有糖尿病的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生放射性肺炎比例是血糖正常者的2.05倍。同時(shí)亦有研究[19-20]表明：伴有糖尿病的肺癌患者接受放射治療后放療性肺炎的發(fā)生率增加。其主要原因如下。

①有研究表明，由于糖尿病的微血管損害情況嚴(yán)重，而視網(wǎng)膜、腎臟、肺臟及神經(jīng)系統(tǒng)中微血管分布廣泛，這也就導(dǎo)致了上述器官成為了糖尿病常侵及的靶器官[21-22]，糖尿病作為肺部感染存在的一種獨(dú)立發(fā)病因素，可引起呼吸道感染，同時(shí)長時(shí)間存在的高血糖狀態(tài)可以導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，從而導(dǎo)致了肺部感染的發(fā)生[23-24]，進(jìn)而加重了放射性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生。

②宋浩、聶鑫[1，25]認(rèn)為，放療引起的肺損傷是發(fā)生放射性肺炎發(fā)生的主要原因之一，所以選擇合適的放射技術(shù)成功的避開功能肺組織，可在某種程度上減少放射性肺炎的發(fā)生，有研究[26]表明，選擇三維適形放療的預(yù)后及放射性肺炎的發(fā)生率明顯低于常規(guī)放療。

③在放療過程中，所有患者均需要使用糖皮質(zhì)激素來減少放射性肺炎的發(fā)生，但是，眾所周知，糖皮質(zhì)激素可增加胰島素抵抗、高血糖或使糖尿病加重，故對于糖尿病病人在放療過程中，會盡量減少或避免使用糖皮質(zhì)激素，這也就無形中增加了放射性肺炎等并發(fā)癥的的發(fā)生率。

3 二甲雙胍在伴有糖尿病肺癌患者放療中的應(yīng)用

二甲雙胍是目前治療2型糖尿病的一線用藥，并常聯(lián)合用其他降糖藥物來達(dá)到降糖的目的，Evans 等[27]于2005年首次報(bào)道了二甲雙胍可在一定程度上降低惡性腫瘤的發(fā)生率，從而使越來越多的研究者關(guān)注二甲雙胍的抗腫瘤作用，希望可以找到一種可以提高糖尿病肺癌患者預(yù)后并降低并發(fā)癥的方法。隨后，Mazzone、Zhang等[28]亦發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對機(jī)體具有一定的保護(hù)作用，所以對于糖尿病患者而言，可以降低肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

李文海等[29]研究表明：對于模擬糖尿病肺癌的動物模型，放療過程中聯(lián)合二甲雙胍可在一定程度上增強(qiáng)放療的作用，同時(shí)可以抑制體內(nèi)外癌細(xì)胞的增殖、生長。Storozhuk 等[30]在對A549 、NCI-H1299以及SK-MES 等肺癌細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病肺癌患者，在放療過程中聯(lián)合二甲雙胍可明顯的降低腫瘤細(xì)胞的增殖能力和存活系數(shù)，而且在A549小鼠移植瘤模型中，與單純放療組相比，惡性腫瘤在放療聯(lián)合二甲雙胍組腫被抑制更為明顯，這也就說明了二甲雙胍可在一定程度上明顯提高惡性腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，從而增強(qiáng)放療的療效，提高肺癌患者的治療療效。

綜上所述，肺癌伴糖尿病已經(jīng)成為了目前放射治療過程中面臨的一道難題。肺癌合并糖尿病患者放射治療過程中更容易產(chǎn)生的嚴(yán)重并發(fā)癥，這也直接影響著患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，并在一定程度上制約著治療效果，所以這就要求我們在放療過程中，應(yīng)當(dāng)選用合適的放射方法、準(zhǔn)確的放射劑量、范圍及放射頻次，從而在最大程度上降低并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。令我們欣慰的是，對于二甲雙胍在惡性腫瘤治療中的優(yōu)勢，讓我們在未來肺癌合并糖尿病患者的放射治療過程中降低放療后不良反應(yīng)看到了希望。所以，我們有信心，也有理由相信，未來對于伴有糖尿病的肺癌的治療會更進(jìn)一步，也使患者得到更好的收益及生活質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 宋浩，于金明.糖尿病與放射性肺炎發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)性分析[J].中華腫瘤雜志，2009，44（1）：45-47.

[2] Siemiatycki.Aaaociations between cigarete smoking and each of 21 types of caner：a multi-site case-control study，Int J Epidemiol，1995，24（3）：501-514；

[3] Jonathan P S，B Zhou.The Lancet Diabetes & Endocrinology[EB/OL].[2017-11-28]http：//dx.doi.org/10.1016/S2213-8587（17）30366-2

[4] 李襄軍，范小云，姚潔，等.2型糖尿病住院患者合并惡性腫瘤的分布情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].腫瘤預(yù)防與治療，2015，28（3）：127-130.

[5] 鄭珉，張莉，張麗芝，等.糖尿病與腫瘤關(guān)系的研究[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)，2011，9（2）：30-31.

[6] 王許，李慶龍，劉穎.2型糖尿病與肺癌發(fā)生的相關(guān)性分析[J].癌癥進(jìn)展，2016，14（7）：693-695.

[7] 王東濟(jì)，田衛(wèi)，劉晶.2型糖尿病伴發(fā)惡性腫瘤282 例臨床分析[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，28（6）：526-528.

[8] 張園園，林健才，朱翠顏.2004至2010 年中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院住2型糖尿病患者伴惡性腫瘤分布情況的回顧性調(diào)查[J].中國糖尿病雜志，2012（7）：407-411.

[9] 楊雅靜，張玉敏，李玉柱，等.唐山2010—2014年肺癌合并2型糖尿病患者臨床特征分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，23（6）：633-636.

[10] 楊梅，鄧華聰，糖尿病與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（6）：700-702.

[11] Matthews D，Hosker J，Rudenski A，et al. Homeostasis model assess-ment： insulin resistance and B-cell function from fastingplasma glucose and insulin concentrations in man[J].Diabetologia，1985，28：412-419.

[12] 劉愛萍，劉超，龐春梅，等. 2型糖尿病與惡性腫瘤臨床相關(guān)性的研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，1（27）：55-58.

[13] Rensing KL，Houttuijn Bloemendaal FM，Weijers EM，et al.Could recombinant insulin compound scontribute to adenocarcinoma progression by stimulating local an-giogenesis[J].Diabetologia，2010，53（5）：966-970.

[14] Higashi Y，Sukhanov S，Anwar A，et al.，Aging，ather-osclerosis，and IGF-1[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2012，67（6）：626-639.

[15] 曹友紅，許春芳.胰島素樣生長因子-1受體在惡性腫瘤中的研究 進(jìn) 展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（5）：706-709.

[16] 梁陽陽，馬中富糖尿病與肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2015，15（4）：561-564.

[17] 劉海婷，吳利平，王曉明，等.2型糖尿病與肺癌的相關(guān)性[J].中華老年多器官疫病雜志，2015，14（8）：637-640.

[18] 葉濤，耿沖，陳宏林，等.局限期小細(xì)胞肺癌強(qiáng)調(diào)適形放療同步化療的臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18（15）：1195-1197.

[19] 陳多才，康兆君，李秀冬.肺癌伴糖尿病患者放射性肺炎發(fā)生率的臨床觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2012，33（8）：1638-1639.

[20] 周海芝，曹科，曹培國，等.332 例肺癌臨床病理因素及放射性肺炎與糖尿病的相關(guān)性分析[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2013，38（2）：138-141.

[21] 姚波，王雅棣，劉清志，等.肺癌與食管癌螺旋斷層放療致放射性肺炎的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，19（1）：52-56.

[22] Popov D，Simionescu M.Alterations of lung structure in experimental diabetes，and diabetes associated with hyperlipidaemia in hamsters[J].Eur Respir J，1997，10（18）：1850.

[23] Koziel H，Koziel MJ. Pulmonary complications of diabetes mellitus on endotoxin - induced lung injury[J].Arch Surg，1999，134（12）：1354.

[24] 朱敏，袁昌瓊，楊慧英，等.胃腸外疾病患者幽門螺旋桿菌感染治療探析[J].河北醫(yī)學(xué)，2013，19（12）：1795-1797.

[25] 聶鑫，艾斌，程剛，等.老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者并存疾病和年齡對一線單藥化療耐受性的影響[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2013，32（11）：1148-1151.

[26] 韓若旸，楊國慶，呂朝暉，等.糖尿病對肺癌患者生存期影響的研究[J].中華內(nèi)科雜志，2015，54（12）：1028-1031.

[27] Evans JM，Donnelly LA，Emslie-Smith AM，et al.Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients[J].BMJ，2005，330（7503）：1304-1305.

[28] Mazzone PJ，Rai H，Beukemann M，et al. The effect of metformin and thi -azolidinedone use on lung cancer in diabetics[J].BMC Cancer，2012，12（1）：410.

[29] 李海文，徐祖敏，余忠華.二甲雙胍在腫瘤放射增敏治療中研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2014，28（4）：315-317.

[30] Storozhuk Y，Pond G，Singh G，et al.Metformin inhibits growth and enhances radiation response of non-small cell lung cancer（NSCLC） through ATM and AMPK[J].Br J Cancer，2013，108（10）：2021-2032.

（收稿日期：2018-02-05）