麗塔·萊維·蒙塔爾奇尼：探索生長(zhǎng)因子之謎

王江山

20世紀(jì)50年代，一位意大利女科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了人類歷史上第一個(gè)生長(zhǎng)因子—神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF），推動(dòng)了之后數(shù)十年的生長(zhǎng)因子研究風(fēng)潮，極大地?cái)U(kuò)展了人們的認(rèn)知。她，就是麗塔·萊維·蒙塔爾奇尼。

不想當(dāng)作家的醫(yī)生不是好科學(xué)家

作為畫家和數(shù)學(xué)家的女兒，麗塔小時(shí)候就聰明敏銳、多愁善感。她非常崇拜瑞典作家西爾瑪·拉洛洛夫，再加上她敬愛的家庭教師的影響，麗塔一直想以寫作為業(yè)。然而就在她準(zhǔn)備上大學(xué)的那一年，這位教師罹患胃癌離世，麗塔大受打擊。

禍不單行，另一個(gè)難題來自她的父親阿達(dá)莫·萊維—作為一個(gè)保守的猶太人，他認(rèn)為女人就應(yīng)該在家里縫縫補(bǔ)補(bǔ)相夫教子，不同意麗塔去上大學(xué)。

但倔強(qiáng)的麗塔堅(jiān)持不懈地說服了父親，并決心從事醫(yī)學(xué)事業(yè)，幫助更多像自己老師那樣早逝的人。1930年，21歲的她考入都靈大學(xué)，師從知名神經(jīng)組織學(xué)家朱塞佩·萊維。萊維教授不但是一位卓越的神經(jīng)組織學(xué)家，同時(shí)還是偉大的教育家，他培養(yǎng)了包括麗塔在內(nèi)的三位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，正是他，激發(fā)起了麗塔對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)研究的熱情。麗塔跟隨萊維學(xué)習(xí)了神經(jīng)細(xì)胞銀染法，這一技術(shù)確認(rèn)了神經(jīng)的結(jié)構(gòu)不是一團(tuán)其胞漿互相連通的合體細(xì)胞，而是由許多互相分開的、邊界明確的細(xì)胞即神經(jīng)元組成的。而對(duì)這一方法的深刻理解，是她在未來走向成功的關(guān)鍵工具。

流亡中的堅(jiān)持

1938年，意大利墨索里尼政府通過了新的種族法《人種保護(hù)宣言》，將所有猶太人驅(qū)逐出大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)。麗塔也被迫離開了都靈大學(xué)，同老師萊維一起遷往比利時(shí)避難。

雖然世事艱難，但麗塔還是在比利時(shí)大學(xué)神經(jīng)學(xué)學(xué)院繼續(xù)深造，還獲得了精神病學(xué)和神經(jīng)學(xué)的雙重碩士學(xué)位。戰(zhàn)火并沒有讓麗塔放棄科學(xué)研究，她甚至在自己的臥室中搭建了一個(gè)臨時(shí)的實(shí)驗(yàn)室。當(dāng)時(shí)她在研究脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的形成原理，而便于獲得的雞蛋就成了最好的實(shí)驗(yàn)材料。麗塔為了買雞蛋，不得不親自到鄉(xiāng)下去找當(dāng)?shù)氐霓r(nóng)民們收購(gòu)，并謊稱是買去給自己的孩子（其實(shí)并不存在）補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期戒備森嚴(yán)，麗塔免不了在來往途中遭到盤問，每當(dāng)這時(shí)，使用雞蛋作為研究材料的好處便顯現(xiàn)出來，只要回答“這是拿回去給孩子們準(zhǔn)備晚餐的”，往往都能順利蒙混過關(guān)。

戰(zhàn)火進(jìn)一步蔓延，但是堅(jiān)韌樂觀的麗塔并沒有就此停止研究。在艱難的時(shí)境之下，她仍然能保持難能可貴的樂觀與熱情：“大多數(shù)的男人和女人被剝奪了生活的愉悅激情和好奇心，我幸而免于這蔓延的病癥。”戰(zhàn)后，她回到都靈大學(xué)，重新獲得在都靈大學(xué)醫(yī)學(xué)院的職位，成為解剖學(xué)研究所的助理研究員。

新的征程

1946年9月，麗塔獲得了在華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的漢姆伯格教授實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行一個(gè)學(xué)期研究的機(jī)會(huì)。由于她表現(xiàn)出色，第二年，她得以留在實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任助理研究員。

在那里，她學(xué)習(xí)了應(yīng)用胚胎移植方法，以便于進(jìn)一步研究神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。此時(shí)，漢姆伯格的一位研究生埃爾默·伯基在進(jìn)行一項(xiàng)有趣的研究：其他能快速增長(zhǎng)的組織是不是也同四肢一樣，具備吸引神經(jīng)纖維生長(zhǎng)的能力？他用小鼠做實(shí)驗(yàn)，當(dāng)將小鼠體內(nèi)增殖的腫瘤組織移植到胚胎后，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維快速生長(zhǎng)，并大量侵入腫瘤，其侵入數(shù)量遠(yuǎn)多于四肢，他推測(cè)這種效應(yīng)緣于腫瘤巨大的表面積。

麗塔對(duì)此很感興趣，她在重復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)的過程中進(jìn)行了適當(dāng)?shù)男薷模瑢⒛[瘤組織置于囊胚組織之外，并不使二者直接接觸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤的存在仍然促進(jìn)了感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)的發(fā)育，這說明腫瘤有可能釋放一種可擴(kuò)散的因子，并通過血液循環(huán)運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)系統(tǒng)，這樣就能發(fā)揮刺激神經(jīng)纖維生長(zhǎng)與神經(jīng)擴(kuò)散的作用。麗塔將這種神奇的未知物質(zhì)稱為神經(jīng)生長(zhǎng)促進(jìn)因子。在之后的多年中，她一直為此深深著迷。

意外的發(fā)現(xiàn)

1952年，麗塔招募了華盛頓大學(xué)微生物學(xué)系的生物化學(xué)家斯坦利·科恩，來共同完成神經(jīng)生長(zhǎng)促進(jìn)因子的純化工作，并決定用生物化學(xué)方法來分離神經(jīng)生長(zhǎng)促進(jìn)因子。

他們從小鼠的腫瘤中分離出能刺激神經(jīng)生長(zhǎng)的物質(zhì)，但這種物質(zhì)既含蛋白質(zhì)又含核酸，究竟是哪一種物質(zhì)具有生長(zhǎng)因子活性呢？為了解決這個(gè)問題，他們使用蛇毒處理標(biāo)本，想利用其核酸酶活性來分解標(biāo)本中的核酸成分，但是卻意外地發(fā)現(xiàn)，蛇毒本身竟然就具有生長(zhǎng)因子活性。兩人大喜過望，隨即展開了更深層次的研究。他們發(fā)現(xiàn)，除蛇毒外，哺乳動(dòng)物的唾液腺（類似蛇毒腺）中也含有豐富的生長(zhǎng)因子。

就這樣，他們從蛇毒和小鼠唾液腺中提取了神經(jīng)生長(zhǎng)促進(jìn)因子，并制備了其抗體。1954年，這種物質(zhì)被正式定名為神經(jīng)生長(zhǎng)因子—NGF。麗塔和科恩的合作獲得了巨大的成功。

研究的腳步不停歇

研究的腳步?jīng)]有停止，麗塔和科恩兩人繼續(xù)合作。1960年，他們從小鼠頜下腺提取純化神經(jīng)生長(zhǎng)因子時(shí)發(fā)現(xiàn)：將不含NGF的唾液腺提取物中的一種組分注射到新生小鼠體內(nèi)時(shí)，小鼠會(huì)出現(xiàn)眼瞼早開、切牙早萌、毛發(fā)生長(zhǎng)抑制、生長(zhǎng)遲緩等現(xiàn)象，而純化的NGF則沒有這樣的效果。因此，他們認(rèn)為在提取物中還有其他的物質(zhì)在起作用，新的研究領(lǐng)域在兩人眼前展開。1962年，這種因子被成功分離出來，它就是表皮生長(zhǎng)因子（EGF）。

麗塔和科恩苦苦探索多年之后，終于成功提取出了純化的NGF，并提出了相關(guān)理論。但是在當(dāng)時(shí)，這一理論難以被人們接受，并遭受了諸多質(zhì)疑。直至1971年，麗塔與拉爾夫·布拉德肖（加州大學(xué)化學(xué)家）的博士生露絲·安杰莉蒂合作，一起確定了這種因子的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)，科學(xué)界的質(zhì)疑才紛紛冰釋。

1986年12月10日，麗塔和科恩由于“生長(zhǎng)因子的發(fā)現(xiàn)”而共享諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。諾貝爾基金會(huì)主席貝里斯特高度贊揚(yáng)了兩人對(duì)于NGF和EGF研究所做出的巨大貢獻(xiàn)，認(rèn)為生長(zhǎng)因子的發(fā)現(xiàn)，為神經(jīng)科學(xué)開辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域，人們逐漸開始從細(xì)胞和分子層面去研究神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和損傷修復(fù)的可能機(jī)制，為癌癥、損傷修復(fù)、退行性變、阿爾茨海默癥等的治療提供了新的思路。

人物小傳

麗塔·萊維·蒙塔爾奇尼（1909年4月22日—2012年12月30日），意大利著名神經(jīng)生物學(xué)家。1930年考入都靈大學(xué)，6年后獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位并留在都靈大學(xué)擔(dān)任研究助理。1946年到華盛頓大學(xué)圣路易斯分校工作。1986年，蒙塔爾奇尼和美國(guó)科學(xué)家斯坦利·科恩因發(fā)現(xiàn)“神經(jīng)生長(zhǎng)因子”和“表皮生長(zhǎng)因子”共享諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，她是史上最長(zhǎng)壽的諾貝爾獎(jiǎng)得主。

麗塔曾在自己的百歲慶典上說：“我不在乎自己究竟還能活多久，因?yàn)槟転槭澜缌粝率裁床攀亲钪匾摹！弊鳛橐粋€(gè)足夠長(zhǎng)壽的求道者，麗塔·萊維·蒙塔爾奇尼完整地見證了自己的發(fā)現(xiàn)如何為世界打上一道道屬于她的印記，而她離開世界時(shí)，也一定是幸福的，安詳?shù)?，光風(fēng)霽月。