NLR及甲胎蛋白預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭患者臨床預(yù)后的應(yīng)用

賀 凡，石統(tǒng)東（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝臟疾病基礎(chǔ)上短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償，表現(xiàn)為凝血障礙和黃疸，4周內(nèi)并發(fā)腹水和（或）肝性腦病的臨床癥候群[1-2]。該病具有起病急、進(jìn)展快、預(yù)后差、內(nèi)科治療有限、外科肝移植供體缺乏等臨床特點(diǎn)，從而嚴(yán)重威脅到人們健康[3-4]。故盡早識(shí)別病情變化，制定合適的個(gè)體化治療方案顯得尤為重要。ACLF誘因在西方國(guó)家主要為酒精性因素，而在我國(guó)主要為乙型肝炎病毒（HBV）感染[5]。有研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）與ACLF患者預(yù)后具有一定相關(guān)性[6-10]；也有研究表明，ACLF患者甲胎蛋白（AFP）增高提示患者預(yù)后相對(duì)良好[11-15]。本研究對(duì)NLR及AFP預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后的價(jià)值進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年12月本院感染科及消化科收治的ACLF患者165例，采用回顧性橫斷面分析研究，分為緩解組（71例）和惡化組（94例）。診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合我國(guó)2012年版《肝衰竭診治指南》[1]。165例患者中男138例，女27例；HBV感染162例，酒精性肝病3例。緩解組患者平均年齡（42.97±12.35）歲，惡化組患者平均年齡（48.81±10.60）歲。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）有消化道癥狀；（2）總膽紅素大于正常上線10倍或每天增加值大于正常上線1倍（本院正常上線為 28.0 μmol/L）；（3）凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5，并排除其他因素所致。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并肝細(xì)胞癌及其他肝臟惡性腫瘤；（2）近期2周內(nèi)服用抗凝或激素類藥物；（3）發(fā)病前合并慢性腎功能不全；（4）近1年內(nèi)使用免疫抑制劑；（5）資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予綜合保肝及核苷類似物抗病毒治療，必要時(shí)給予人工肝治療。

1.2.2 分組 根據(jù)患者治療后是否好轉(zhuǎn)分為緩解組和惡化組，緩解組包括好轉(zhuǎn)[癥狀、體征明顯消失，肝功能輕度異常，總膽紅素（TBIL）≤34.2 μmol/L，且并發(fā)癥治愈或無并發(fā)癥]與緩解（癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)但未消失，TBIL較原水平下降50%以上且無明顯波動(dòng)，沒有新發(fā)并發(fā)癥出現(xiàn)）；惡化組包括惡化（癥狀、體征無明顯改善，TBIL下降低于50%或上升）和死亡。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè) 兩組患者入院24 h內(nèi)在本院生化檢驗(yàn)室檢測(cè) AFP、NLR、血肌酐（Cr）、TBIL、清蛋白、INR、PTA等，計(jì)算終末期肝病模型（MELD）標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用自動(dòng)分析儀7600-IIO（HITACHI）、羅氏全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定。

1.2.4 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者性別、年齡、乙型肝炎家族史、發(fā)病后是否伴肝性腦病、肝腎綜合征、腹水、自發(fā)性腹膜炎、上消化道出血、發(fā)病前是否確診為肝硬化等。

1.2.5 隨訪 兩組患者出院后12周內(nèi)進(jìn)行門診或電話隨訪，隨訪期間若放棄搶救或接受異體肝移植者視為治療惡化，計(jì)入惡化組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)價(jià)值，ROC曲線下面積（AUC）＞0.8提示該指標(biāo)具有非常好的判斷價(jià)值，0.7～0.8提示該指標(biāo)具有臨床應(yīng)用價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 整體惡化率 165例患者中緩解71例，惡化94例，整體惡化率為57.0%。

2.2 兩組患者一般資料及生化指標(biāo)比較 兩組患者性別、HBV感染、乙型肝炎家族史、肝硬化發(fā)生率、清蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者年齡，上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、腹水、自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率，以及 NLR、AFP、Cr、TBIL、INR、PTA、MELD標(biāo)準(zhǔn)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1、2。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較（±s）

生化指標(biāo)NLR AFP（μg/L）Cr（μmol/L）TBIL（μmol/L）INR清蛋白（g/L）PTA MELD標(biāo)準(zhǔn)緩解組（n=71）3.97±3.19 244.19±298.37 70.00±19.57 232.29±98.84 2.31±0.59 30.32±4.44 35.39±8.64 24.57±3.32惡化組（n=94）7.59±5.86 72.71±135.10 93.74±90.24 321.44±153.28 3.13±1.73 30.14±4.63 26.86±9.46 27.97±6.57 t P 5.08-4.51 2.47 4.53 4.30-2.53-5.95 4.34 0.00 0.00 0.02 0.00 0.00 0.80 0.00 0.00

2.3 AFP及NLR預(yù)測(cè)價(jià)值比較 AFP的AUC為0.77，NLR 的 AUC 為 0.26，見圖 1。

圖1 AFP、NLR預(yù)測(cè)價(jià)值比較

3 討 論

雖然ACLF在世界范圍內(nèi)仍未達(dá)成統(tǒng)一性定義標(biāo)準(zhǔn)，但全身免疫炎癥反應(yīng)與ACLF患者的預(yù)后關(guān)系密切，是導(dǎo)致該病加重的關(guān)鍵因素之一[16]。

NLR是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)下免疫狀況的指標(biāo)，ZOU等[17]研究表明，ACLF患者淋巴細(xì)胞較健康者顯著下降，為NLR用于預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后提供了理論支撐。

有研究表明，ACLF是“三重打擊”的結(jié)果，主要是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的廣泛壞死、凋亡，激活了相應(yīng)炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子免疫炎癥瀑布效應(yīng)，這種效應(yīng)反過來加重了缺血、缺氧性損傷[16，18]。既往有研究證實(shí)，急性肝衰竭患者AFP水平能反映肝細(xì)胞壞死后再生修復(fù)能力[19]，也有文獻(xiàn)報(bào)道，將AFP用于對(duì)ACLF患者的預(yù)后判斷[11-15]。另外，在臨床實(shí)際工作中，由于NLR及AFP廉價(jià)易獲取、可重復(fù)操作性強(qiáng)，能節(jié)約有限的醫(yī)療資源，也是本研究選取NLR及AFP作為預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后指標(biāo)主要考量因素之一。

本研究結(jié)果顯示，緩解組患者NLR、AFP與惡化組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。李元元等[10]研究證實(shí)，ACLF患者NLR顯著高于肝細(xì)胞癌與慢性乙型病毒性肝炎組，而在ACLF不同亞組中也表現(xiàn)出差異。然而本研究進(jìn)行的AFP及NLR預(yù)測(cè)價(jià)值比較結(jié)果顯示，NLR的AUC較低，作者認(rèn)為，在ACLF不同預(yù)后的患者中的確存在炎性反應(yīng)下免疫狀態(tài)的差異，導(dǎo)致NLR的預(yù)測(cè)價(jià)值低，猜測(cè)可能由于本研究惡化組患者中有相當(dāng)大比例的患者發(fā)展為慢性肝衰竭，導(dǎo)致組間差異較小有關(guān)。其次，由于ACLF發(fā)生、發(fā)展過程中存在不同的“4個(gè)時(shí)相”，即重癥傾向期、上升期、平臺(tái)期和恢復(fù)期，而不同時(shí)相患者免疫狀態(tài)存在交叉或重疊[20-21]，導(dǎo)致兩組患者NLR的差異縮小。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，緩解組患者AFP與惡化組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與其他研究結(jié)果基本保持一致[13-14]；且AFP的AUC高于NLR，表明其具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，即AFP預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究仍存在一些不足：（1）本研究為回顧性橫斷面研究，不可避免地存在選擇偏移；（2）由于樣本量相對(duì)較少，難以做到基線資料的完全匹配。因此，期待能盡早實(shí)施更多的前瞻性多中心大樣本研究，從而為我國(guó)ACLF患者預(yù)后判斷提供更為有效的幫助。