貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞及卡鉑治療晚期肺腺癌患者93例*

肖云華，李寶秀（廣州市第一人民醫(yī)院/華南理工大學附屬第二醫(yī)院：.藥劑科；2.腫瘤科，廣東5080）

順鉑和卡鉑等鉑類細胞毒性化療藥物是晚期肺腺癌患者標準治療方案組成藥物之一[1]，但很多晚期肺癌患者治療時年齡較大，往往存在腎功能不全、心力衰竭或基線神經(jīng)病變等合并疾病使其在接受順鉑治療時不良反應可能更嚴重[2]。因此，越來越多的臨床醫(yī)生傾向于使用卡鉑。有研究結(jié)果顯示，肺腺癌非鱗狀上皮組織中低表達胸苷酸合成酶患者的總生存期優(yōu)于高表達者[3]，而鱗狀細胞癌患者基因和蛋白的胸腺嘧啶合成酶表達明顯高于腺癌患者[4]。培美曲塞是二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶的有效抑制劑，也是胸苷酸合成酶抑制劑[5]；且該藥具有良好的耐受性，因此，聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌可長時間給藥[6]。

貝伐珠單抗是一種重組人類單克隆免疫球蛋白G1抗體，能通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的生物學活性而發(fā)揮對腫瘤血管的多種作用，從而持續(xù)抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移[7]。貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物——培美曲塞或卡鉑能提高療效，延長患者無進展生存和總生存期，因此，常作為肺腺癌患者的初始治療方案，并可作為維持及跨線治療用藥[8]。但由于尚不清楚肺腺癌相對生存優(yōu)勢的分子機制，對肺腺癌患者的基因突變類型進行研究將有助于更好地采取不同的治療方案，因此，本研究分析了不同基因突變肺腺癌患者給予貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞及卡鉑后的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2015年8月至2017年7月本院腫瘤科收治的初診為肺腺癌患者93例作為研究對象。所有患者均經(jīng)病理學或細胞學檢查確診，且為不可手術(shù)的Ⅳ期患者。患者均有完整的隨訪資料，經(jīng)CT、磁共振成像或正電子發(fā)射斷層掃描/CT等影像學檢查證實均有客觀可測量病灶。血常規(guī)檢查及心、肝、腎等臟器功能正常，預計生存期大于3個月。

1.1.2 納入標準 （1）體力狀況評分小于2分[9]；（2）白細胞高于 4.0×109L-1；（3）血小板計數(shù)高于 100×1012L-1；（4）膽紅素低于 1.2 mg/dL；（5）肌酐清除率至少為40 mL/min；（6）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）低于 40 U/L；（7）收縮壓不高于 150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（8）同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 （1）鱗狀細胞癌；（2）有咯血癥狀；（3）半年內(nèi)發(fā)生過心肌梗死或中風；（4）腹部病史；（5）腦轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 每3周為1個周期，共治療4～6個周期。開始采用培美曲塞及卡鉑治療，培美曲塞[禮來制藥（LillyFranceS.A.S.），批號：C227386D]用法為靜脈滴注10 min以上，500 mg/m2，第1天經(jīng)中心靜脈導管給藥?？ㄣK（齊魯制藥有限公司，批號：BB2J7011）用法用量AUC=5 mg/（mL·min）?；熐? h使用貝伐珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，批號：H0148B05）治療，用法為10 mg/kg加入250 mL生理鹽水緩慢靜脈滴注，并監(jiān)測心電圖。有效及疾病穩(wěn)定患者治療半年后培美曲塞和貝伐珠單抗繼續(xù)每21天給藥1次至病情進展或發(fā)生不可接受的不良反應。在給藥中如中性粒細胞小于2.0×109L-1或血小板計數(shù)小于50×1012L-1時暫?？ㄣK和培美曲塞。如AST或ALT升高1級以上或出現(xiàn)中、重度肺炎則暫?？ㄣK。如肌酐清除率小于40 mL/min或出現(xiàn)中重度、黏膜炎、腹瀉等則暫停培美曲塞。癥狀好轉(zhuǎn)后再次給藥時卡鉑和培美曲塞的劑量減少25%。

1.2.2 療效及不良反應判定標準 主要通過門診、生化及綜合代謝檢查反映療效。詢問并記錄患者疲勞、脫發(fā)等和疾病相關(guān)癥狀，由專門醫(yī)生評估患者癥狀和不良反應等級。每2個周期化療后進行1次胸、腹及盆腔CT檢查，判斷患者腫瘤發(fā)展變化情況，按實體瘤療效評價標準[10]分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進展。不良反應按WHO和美國國際癌癥中心制定的抗腫瘤藥物常見毒性分級標準分為0～Ⅳ度進行評價[11]。

1.2.3 觀察指標 無進展生存期定義為從使用化療的第1天直至第1次證實疾病進展或因肺癌死亡的時間或隨訪時間為止?；颊呔驮\時詢問其癥狀并進行記錄，患者在返診時評估癥狀的變化。以患者治療前疲勞、疼痛、呼吸困難、咳嗽和厭食癥狀特征為基線指標，醫(yī)生評估其指標等級，記錄患者治療后上述癥狀改善（至少好轉(zhuǎn)1個等級）情況，計算治療后癥狀改善率。主要效應指標為總體緩解率=完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)/可評價病例數(shù)×100%。次要效應指標包括無進展生存期和不良反應。采用Kaplan-Meier方法根據(jù)首次治療的日期估計癌癥無進展期。

1.2.4 隨訪 93例患者獲隨訪4～24個月。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用95%可信區(qū)間（95%CI）進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息 93例患者中男59例（63.4%），女34例（36.6%）；年齡 30～87歲，中位年齡 59歲；有吸煙史60例（64.5%）；進行基因檢測42例（45.2%），無基因突變11例，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）基因突變14例，表皮生長因子受體（EGFR）突變9例，間變性淋巴瘤激酶（ALK）、絲氨酸/蘇氨酸激酶原癌基因（BRAF）及人類表皮生長因子受體-2（HER2）突變各3、2、3例；未進行基因突變檢測51例（54.8%）。見表1。

2.2 總體療效 1例KRAS突變患者、1例未進行基因突變檢查患者死于呼吸系統(tǒng)疾病未計入統(tǒng)計。91例患者中在治療中病情總體緩解（包括完全緩解、部分緩解）58 例，緩解率為 63.7%（95%CI：53.5～72.9）；其中完全緩解 14 例，完全緩解率為 15.4%（95%CI：8.5～23.0）；部分緩解44例，部分緩解率為48.4%（95%CI：38.4～58.5）。病情穩(wěn)定 16例，病情穩(wěn)定率為 17.6%（95%CI：11.7～26.7）；治療后病情進展 17例，病情進展率為18.7%（95%CI：12.0～27.9）。治療中大多數(shù)患者癥狀均出現(xiàn)了改善。見表2。91例患者治療后癥狀改善情況見表3。

表1 患者基本信息（n=93）

表2 91例患者近期療效

表3 91例患者治療后癥狀改善情況[n（%）]

2.3 基因突變檢測患者療效比較 11例無基因突變患者中總體緩解6例，緩解率為54.5%。13例KRAS突變患者中總體緩解7例，緩解率為53.8%，病情穩(wěn)定3例，病情進展2例。9例EGFR突變患者中總體緩解6例，緩解率為66.7%。3例HER2突變患者中完全緩解2例，病情穩(wěn)定1例。3例ALK突變患者中完全緩解2例，部分緩解1例；2例BRAF突變患者均緩解。

2.4 患者無進展生存期 93例患者整體無進展中位生存時間為8個月，不同基因突變患者無進展生存期初始無差別，后期EGR2基因突變及未進行基因檢測患者無進展生存期更久，無基因突變患者無進展生存期相對較短。見圖1、2。

表4 治療過程中藥物不良反應發(fā)生情況[n（%）]

圖1 93例患者無進展生存期曲線

圖2 不同基因突變類型患者無進展生存期曲線

2.5 治療過程中藥物不良反應發(fā)生情況91例患者中，57.1%患者出現(xiàn)厭食，40.7%患者出現(xiàn)白細胞減少癥，85.7%以上患者出現(xiàn)輕度疲勞、脫發(fā)，以及血糖、ALT、AST升高，但3級以上不良反應極少見。發(fā)生貧血和白細胞減少癥患者分別占49.5%、40.7%，但發(fā)熱性中性粒細胞減少癥發(fā)生率較低（14.3%）。見表4。

3 討 論

肺癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，我國大陸肺癌男性發(fā)病率占發(fā)病前10位惡性腫瘤首位，比例20.27%；女性發(fā)病率居第2位占14.94%。我國肺癌男性及女性病死率均居死亡前10位惡性腫瘤首位，分別為23.89%、17.70%。因此，降低發(fā)病率、提高早診斷率、提高生存率、促進均質(zhì)化是我國腫瘤防控的突破點[12]。而晚期肺癌治療目的是提高生存期，改善患者生活質(zhì)量。

晚期非小細胞肺癌的治療策略近年來發(fā)生了極大的變化，分子靶向治療為標識的精準醫(yī)療應用相對提高了患者的無進展生存期和總生存時間[13]。相比采用常規(guī)化療，靶向治療表現(xiàn)出適度的不良反應相應增加，但臨床療效也相應提高。本研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞及卡鉑治療晚期肺腺癌患者的總體緩解率達63.7%，效果較好，且臨床獲益率高達81.3%（74/91）。本研究中貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞的治療周期為3周，可能會增加患者負擔，但從疾病轉(zhuǎn)歸的角度來看，是非常值得的。但值得注意的是，即便調(diào)低肺腺癌患者的化療用藥，患者的生存期仍得到延長，也說明靶向用藥的有效性。

本研究結(jié)果顯示，基因突變類型有KRAS、ALK、BRAF、EGFR、HER2 等，與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-13]。KRAS和EGFR突變型最多，貝伐珠單抗能有效抑制腫瘤內(nèi)血管的生成，從而本研究中KRAS及EGFR突變型患者后期無進展生存期及腫瘤緩解率均相對較好。本研究結(jié)果顯示，無基因突變患者總體緩解程度低于有具體基因分型的患者，且無基因突變患者無進展生存期也低于有基因突變位點患者，說明增加的不良反應可能導致患者免疫力下降而使腫瘤進程加快。因此，對沒有查到基因突變類型的患者，化療應該仍然是常規(guī)標準治療方案。而沒有進行基因突變分型的患者可能相對病情較輕及經(jīng)濟狀況不允許，但仍可從靶向用藥中受益，其無進展生存期與有基因分型患者類似。隨著科學的發(fā)展，基因突變患者肺腺癌均有相應靶向藥物治療，可篩選出這些患者考慮首選靶向藥物口服治療，可使患者的治療更方便，依從性更好，間接可提高患者生活質(zhì)量及生存期。

培美曲塞及卡鉑聯(lián)合隨后給予培美曲塞維持治療老年肺腺癌患者是標準的治療方案[14]。老年人耐受能力較差，從而在治療中需根據(jù)不良反應靈活調(diào)整治療方案。相關(guān)meta分析結(jié)果顯示，2/3以上肺癌患者為65歲以上老年人[15]，本研究選取的患者中位年齡59歲。本研究在維持治療中加入貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞，無進展生存期為8個月，相對高于HASEGAWA等[15]進行的meta分析中僅用培美曲塞維持治療無進展生存期6個月的結(jié)論。雖然不良反應中的貧血和白細胞減少癥相對增加，不過作者認為，由于發(fā)熱性中性粒細胞減少癥發(fā)生率較低，該不良反應相對療效的增加仍屬于可接受的范疇。無基因突變患者增加了不良反應負擔，但沒有引起惡性事件及因用藥發(fā)生不可逆的死亡，表明本研究每次10 mg/kg的貝伐珠單抗的用藥雖然相對其他研究用量略大，但仍是不良反應和療效之間的一種權(quán)衡。

總之，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞及卡鉑的化療方案具有療效較高及可接受的不良反應。建議未來研究中加強對生物標志物的檢測，以更好地指導用藥。