植物性抗癌中藥抗瘤機(jī)制研究*

蔣先仲，郭紅蓮（重慶市三峽庫區(qū)自然疫源性疾病臨床防治研究所405499）

惡性腫瘤是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人們健康和生命安全的高發(fā)致死性疾病。迄今為止，人們付出了巨大努力應(yīng)用包括手術(shù)，放、化療，生物治療，中藥治療等多種手段來治療該類疾病，但效果仍不樂觀。選擇性低、耐受差、易耐藥成為當(dāng)前惡性腫瘤治療中最棘手的難題。隨著人們對腫瘤細(xì)胞生物學(xué)規(guī)律認(rèn)識的進(jìn)步及植物活性成分抗瘤研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)植物活性成分在抗惡性腫瘤時確實(shí)具有療效并具備一定優(yōu)勢[1-3]。本研究基于數(shù)據(jù)庫挖掘分析抗胃癌、抗結(jié)直腸癌、抗肝癌中藥多機(jī)制多靶點(diǎn)的內(nèi)在抗瘤規(guī)律，為中藥臨床抗癌應(yīng)用和研發(fā)新型抗癌中藥組方提供理論參考。由于動物、礦物類中藥受制于資源、來源、倫理等多方面的局限，其在抗胃癌中的應(yīng)用暫未列入本研究探討范疇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 （1）抗胃癌中藥85種、抗結(jié)直腸癌中藥76種、抗肝癌中藥120種；（2）抗瘤或調(diào)節(jié)免疫中藥166種，納入植物藥與大型真菌，排除標(biāo)準(zhǔn)動物、礦物藥。

1.2 方法

1.2.1 檢索流程 檢索植物性抗瘤中藥后檢索植物性抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥及其抗瘤機(jī)制。見圖1。

1.2.2 檢索植物性抗瘤中藥 通過人工檢索《中華人民共和國藥典（一部）》（2015版）、《中藥學(xué)》（4版）收載的品種。

1.2.3 檢索植物性抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥 以“中藥”“抗瘤”為檢索詞，檢索維普資訊中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫。共檢索到近30年內(nèi)明確記載抗胃癌中藥文獻(xiàn)478篇。納入涉及中藥抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌的文獻(xiàn)，包括基礎(chǔ)研究、臨床研究、綜述、個案報道、復(fù)方、有效成分等。只要有3～5篇不同的文獻(xiàn)涉及相關(guān)中藥具有抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌作用，即將該藥列為抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥。排除不在1.2.2項(xiàng)所列范圍內(nèi)的中藥。

圖1 檢索流程

1.2.4 檢索抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥抗瘤機(jī)制 根據(jù)1.2.3項(xiàng)所列抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥，以“中藥中文名稱”“抗瘤”“抗癌”“中藥英文名稱”“Anti-tumor”“Anticancer”等為關(guān)鍵詞，檢索2013年1月至2018年4月在PubMed、CNKI、VIP等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。共檢索到抗胃癌中藥抗瘤機(jī)制英文文獻(xiàn)115篇（其中有效文獻(xiàn)56篇），中文文獻(xiàn)237篇（其中有效文獻(xiàn)168篇）；抗結(jié)直腸癌中藥抗瘤機(jī)制英文文獻(xiàn)89篇（其中有效文獻(xiàn)36篇），中文文獻(xiàn)156篇（其中有效文獻(xiàn)83篇）；抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制英文文獻(xiàn)170篇（其中有效文獻(xiàn)95篇），中文文獻(xiàn)320篇（其中有效文獻(xiàn)197篇）。納入涉及相應(yīng)中藥或其有效成分的抗瘤基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)（包括體外及動物實(shí)驗(yàn)研究）。排除綜述、劑型改進(jìn)、中藥復(fù)方基礎(chǔ)與臨床研究等。

1.3 數(shù)據(jù)處理 統(tǒng)計抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥抗瘤機(jī)制，分析抗瘤機(jī)制分布規(guī)律與中藥多靶點(diǎn)、多方位、逆轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移等抗瘤作用的內(nèi)在聯(lián)系。為較好地體現(xiàn)抗瘤機(jī)制分布情況，本研究引入“抗瘤機(jī)制豐度”概念，即對同一系列抗癌中藥同一類型抗瘤機(jī)制相加后除以同一系列中藥品種數(shù)即得到該系列抗癌中藥的抗瘤機(jī)制豐度。豐度計算方法：假設(shè)抗某類腫瘤中藥有10種，其中有3種中藥具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，那么抗該類腫瘤中藥的誘導(dǎo)凋亡抗瘤機(jī)制豐度為3/10=0.300（一般以保留小數(shù)點(diǎn)后3位為宜）。

2 結(jié) 果

2.1 抗胃癌中藥抗瘤機(jī)制豐度 抗胃癌中藥抗瘤機(jī)制豐度以抑制增值/生長、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡、抑制侵襲/轉(zhuǎn)移等較高。見圖2。

2.2 抗結(jié)直腸癌中藥抗瘤機(jī)制豐度 抗直腸癌中藥抗瘤機(jī)制豐度以抑制增值/生長、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡等較高。見圖3。

圖2 抗胃癌中藥抗瘤機(jī)制豐度（n=85）

圖3 抗結(jié)直腸癌中藥抗瘤機(jī)制豐度（n=76）

2.3 抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制豐度 抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制豐度以抑制增值/生長、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡等方面較高。見圖4。

圖4 抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制豐度（n=120）

3 討 論

由圖1～3可見，抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥的抗瘤機(jī)制豐度分布趨勢一致，且抑制增值/生長、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡這3個方面占較大優(yōu)勢，提示在該類癌癥治療時可優(yōu)先選擇具備這幾種抗瘤機(jī)制的中藥。另外，應(yīng)結(jié)合惡性腫瘤分期側(cè)重選擇具有某特定抗瘤機(jī)制的中藥，如發(fā)病晚期應(yīng)以調(diào)節(jié)免疫和誘導(dǎo)凋亡為主；中期則應(yīng)以抑制增長/生長及抑制侵襲/轉(zhuǎn)移為主?？紤]到抑制耐藥、抑制轉(zhuǎn)移、防復(fù)發(fā)的需要，選擇中藥治療組方或研發(fā)新型抗癌中藥時應(yīng)充分覆蓋多種抗瘤機(jī)制，這也意味著臨床抗瘤或抗瘤新藥研發(fā)時選擇多藥組方可能比刻意篩選特定單體（或有效部位、入組品種很少的中藥組方）更為符合治療惡性腫瘤的規(guī)律。

惡性腫瘤的防治難題困惑了人類數(shù)十年，極差的預(yù)后和有限的療效給腫瘤治療帶來巨大壓力，盡管近年來生物治療和精準(zhǔn)醫(yī)療的出現(xiàn)給惡性腫瘤治療帶來了曙光，但迄今為止療效仍不令人滿意[4-7]。因此，急切要求加強(qiáng)對惡性腫瘤的研究，以期能找到攻克這一難題的有效方法和手段。

有研究證明，中藥確有抗瘤活性且在臨床應(yīng)用中具有一定的療效[8-11]。另外，中藥抗瘤可提高腫瘤患者生活質(zhì)量，可抑制復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，也可減少治療過程中的安全和倫理風(fēng)險；同時，還可降低治療費(fèi)用和患者負(fù)擔(dān)。因此，關(guān)注和研究中藥抗瘤應(yīng)用具有重要意義。

有研究發(fā)現(xiàn)，中藥抗瘤效應(yīng)一般是通過多機(jī)制、多靶點(diǎn)協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)[12-15]。提示應(yīng)用中藥組合達(dá)到盡量覆蓋更多抗瘤機(jī)制應(yīng)是抗癌治療時考慮的一個重要方面。還提示在抗瘤藥物選擇或研究時希望尋找選擇性高的特定組分或單體來實(shí)現(xiàn)較好的抗瘤作用可能并不是一個好的路徑或方向。

因本研究選取的抗瘤機(jī)制文獻(xiàn)均屬基礎(chǔ)研究結(jié)果[16-24]，由于細(xì)胞培養(yǎng)條件與人體內(nèi)外環(huán)境條件的差別，以及人體與動物代謝與遺傳表達(dá)的差異，通過某些抗瘤機(jī)制實(shí)現(xiàn)的抗瘤效應(yīng)不一定能在人體再現(xiàn)。因此，組合多種抗癌中藥臨床應(yīng)用或新藥研究時一定要嚴(yán)格觀察人體自然條件或控制條件下所表現(xiàn)的臨床效果。其中有4個重要因素需要重視：（1）最佳體溫和外界溫度；（2）最佳人體內(nèi)環(huán)境酸堿度；（3）最佳抗瘤微環(huán)境（如無機(jī)鹽、糖、微量元素、維生素、氨基酸、細(xì)胞內(nèi)外水含量等）；（4）最佳血氧或細(xì)胞外液氧濃度。

綜上所述，通過抗瘤機(jī)制豐度初步判斷抗癌中藥主要通過哪些機(jī)制發(fā)揮作用，充分利用抗瘤機(jī)制豐度分布特點(diǎn)并結(jié)合腫瘤分期來加強(qiáng)或優(yōu)化抗瘤中藥的選擇，對中藥抗癌臨床用藥及新藥研發(fā)具有一定指導(dǎo)意義。