雄激素受體表達陽性與陰性的三陰乳腺癌的鉬靶X線特征

張惠美，徐華軍，毛新峰，朱 彥

(1.湖州市中心醫(yī)院放射科，2.超聲科，浙江 湖州 313000；3.江蘇大學附屬醫(yī)院放射科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer， TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor， ER)、孕激素受體(progesterone receptor， PR)以及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER 2)表達均為陰性的乳腺癌亞型，其惡性程度高，易發(fā)生轉移，對內分泌治療及靶向治療不敏感，患者預后差[1]。雄激素受體(androgen receptor， AR)與ER、PR結構相似，在乳腺癌中普遍呈高表達，陽性率達60%～80%，在部分TNBC患者中AR 陽性表達率為53%[2-3]。AR陰性乳腺癌的腫瘤組織分化程度較低，腫瘤侵襲能力及復發(fā)轉移風險均明顯高于AR陽性者；而AR表達陽性往往提示預后良好，AR陽性表達率上調可改善乳腺癌患者預后[3-4]。本研究分析不同AR表達TNBC鉬靶X線征象的差異。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年1月—2017年9月于湖州市中心醫(yī)院就診的經手術病理證實的112例TNBC患者的臨床和影像學資料，均為女性，年齡26～72歲，平均(53.2±12.6)歲；所有患者術前均接受雙側乳腺鉬靶X線攝影，之前未經活檢或放化療等有可能影響腫瘤影像學表現(xiàn)的診斷或治療；術后對切除標本行組織免疫化學檢查，檢測ER、PR、HER2及AR表達情況。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2儀器與方法 采用Siemens Mammomat Inspiration全數(shù)字乳腺機，管電壓30～40 kV，采用自動電流模式，常規(guī)行雙側乳腺頭足位及內外斜位攝片，必要時局部加壓放大攝影。

1.3圖像分析 由2名資深影像診斷醫(yī)師以盲法獨立閱片，診斷意見有分歧時經討論達成一致。記錄乳腺腺體分類(a型，脂肪型；b型，散在纖維腺體型；c型，不均勻致密型；d型，致密型)、病灶類型(腫塊、鈣化、結構紆曲、不對稱致密)、病灶形態(tài)(圓形或橢圓形、分葉狀、不規(guī)則形)、邊緣(清晰、模糊)以及鈣化(不定形、粗糙不均質、細小多形性、細線樣或細線樣分支狀)等，依據美國放射學院乳腺影像和報告系統(tǒng)(breast imaging and reporting data system， BI-RADS)[5]進行診斷。

1.4病理學分析 對所有手術切除標本行常規(guī)HE染色及免疫組織化學染色。記錄腫瘤的病理類型和分化程度。采用Elston-Ellis組織學分級法[6]評價腫瘤分化程度：對腺管/腺體形成、核多形性和核分裂象計數(shù)3項分別評分，每項計分1～3分，總分2～5分為高分化、6～7分為中分化、8～9分為低分化。采用Envision試劑盒以兩步法檢測癌組織中ER、PR、AR及HER 2的表達情況?！?0%腫瘤細胞核染色為陽性時認為AR表達陽性，反之則為陰性[7]。

1.5統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件。對符合正態(tài)分布的定量資料以±s表示，對定性資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

112例TNBC患者中，17例(17/112，15.18%)有乳腺癌家族史。30例(30/112，26.79%)AR表達陽性，AR陰性82例(82/112，73.21%)；均為單發(fā)腫塊，最長徑為(2.25±0.82)cm；25例(25/112，22.32%)伴腋窩淋巴結轉移。

術后病理顯示，浸潤性導管癌68例(68/112，60.71%)，浸潤性小葉癌24例(24/112，21.43%)，導管原位癌5例(5/112，4.46%)，導管內乳頭狀癌10例(10/112，8.93%)，髓樣癌4例(4/112，3.57%)，Paget病1例(1/112，0.89%)。AR陰性TNBC以浸潤性導管癌(43/82，52.44%)和浸潤性小葉癌(23/82，28.05%)為主，而AR陽性者以浸潤性導管癌為主(25/30，83.33%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.325，P=0.007)。

AR陰性TNBC中，71例(71/82，86.59%)腫瘤呈低分化，中分化8例(8/82，9.75%)，高分化3例(3/82，3.66%)；AR陽性TNBC中，低分化20例(20/30，66.67%)，中分化6例(6/30，20.00%)，高分化4例(4/30，13.33%)。AR陰性TNBC腫瘤分化程度明顯低于AR陽性者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.206，P=0.045)。

表2 腫塊型TNBC中AR陽性與AR陰性腫形塊態(tài)及邊緣比較[例(%)]

表3 含有鈣化的TNBC中AR陽性與AR陰性腫塊鈣化類型比較[例(%)]

2.1腺體分類 AR陽性TNBC患者腺體分類以c型(19/30，63.33%)和b型(7/30，23.33%)為主，AR陰性者以c型(41/82，50.00%)、b型(18/82，21.95%)和d型17(20.73%)為主，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=6.421，P=0.093)，見表1。

表1 AR陽性與AR陰性TNBC患者腺體分類比較[例(%)]

2.2鉬靶X線表現(xiàn) AR陽性TNBC鉬靶X線表現(xiàn)為腫塊型17例(17/30，56.67%)，鈣化型12例(12/30，40.00%)，結構扭曲1例(1/30，3.33%)，見圖1；AR陰性TNBC鉬靶X線表現(xiàn)為腫塊型66例(66/82，80.49%)，鈣化者8例(8/82，9.76%)，不對稱性致密8例(8/82，9.76%)，見圖2；二者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=18.593，P<0.001)。腫塊型病變中，AR陽性與AR陰性腫塊形態(tài)差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.615，P=0.003)，而腫塊邊緣差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.144，P=0.076)，見表2。在含有鈣化的腫瘤中，AR陽性與AR陰性TNBC的鈣化類型分布差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.108，P=0.743)，見表3。

3 討論

圖1 患者女，46歲，右乳AR陽性TNBC 鉬靶X線片示腺體類型為b型，右側乳腺上象限見類圓形高密度腫塊影，邊緣模糊，伴短毛刺，病灶內可見細小多形性鈣化 圖2 患者女，42歲，左乳AR陰性TNBC 鉬靶X線片示腺體類型為c型，左側乳腺上象限見高密度腫塊影，外形不規(guī)則，邊界尚清，部分邊緣遮蔽

隨著對乳腺癌研究的不斷深入，人們逐漸認識到，術前確定乳腺癌亞型對于判斷預后和指導臨床治療具有重要作用[8]。乳腺癌具有高度異質性，不同亞型腫瘤的生長與發(fā)展過程、方式不同，對于治療效果的反應和預后也不同。TNBC是較為特殊的乳腺癌類型，約占所有乳腺癌的10.4%～16.3%，具有獨特的生物學行為和臨床病理學特征[9]。

AR在乳腺癌組織中表達廣泛，AR陰性TNBC癌細胞惡性程度高，侵襲性強，進展快、易復發(fā)，患者生存率低；而AR陽性TNBC則預后較好[10]。雄激素可直接通過AR抑制乳腺癌細胞的增殖，AR缺失可促進乳腺原位癌向浸潤性癌轉變[11]。AR與ER、PR結構相似，是核受體甾族化合物家族的一員，既為細胞信號通路的決定性部件，也在調節(jié)基因表達方面有著重要作用，因此在TNBC的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的生物學角色。

腫瘤分化程度是判斷腫瘤惡性程度的重要指標之一。AR陽性表達可能與ER、PR一樣，對于患者預后具有重要提示意義。腫瘤分化越好，AR陽性表達率越高；腫瘤分化越差，AR陽性表達率則越低甚或缺失[12]。本組AR陰性TNBC以浸潤性導管癌和浸潤性小葉癌為主，而AR陽性者以浸潤性導管癌為主，AR陰性TNBC的低分化率明顯高于AR陽性者，提示AR陰性TNBC腫瘤細胞分化差，與Sutton等[13]的研究結果一致。對于TNBC患者，AR表達缺失會導致高細胞分級發(fā)生率增加，促進腫瘤復發(fā)和遠處轉移。

目前對于TNBC，特別是AR陰性TNBC尚缺乏有效的治療方法，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是提高患者生存率的關鍵[8,14]。乳腺鉬靶X線攝影是乳腺癌篩查的首選檢查方法，診斷乳腺癌具有較高的敏感度和特異度，對于早期乳腺癌具有較高的診斷可靠性。乳腺鉬靶X線片中，TNBC主要表現(xiàn)為圓形、橢圓形、分葉狀或不規(guī)則腫塊，也可表現(xiàn)為鈣化、結構紆曲、不對稱致密[5,15]。不同AR表達的TNBC的腫瘤生物學特性不同，乳腺鉬靶X線片表現(xiàn)亦不同[15]。本研究結果顯示AR陰性TNBC以腫塊型為主，外形以圓形、橢圓形或分葉狀多見，病灶鈣化率低，乳腺X線片表現(xiàn)不典型，易與良性病變混淆；鑒別診斷困難時，乳腺X線攝影、超聲及MR等多種檢查聯(lián)合有助于鑒別診斷[14]。研究[13,15-16]報道，ER陽性或HER 2陽性乳腺癌在乳腺X線片中易出現(xiàn)鈣化。AR與ER、PR、HER2結構相似，AR陽性TNBC在乳腺鉬靶X線片上也同樣容易出現(xiàn)鈣化，這是鑒別AR陽性與陰性TNBC的要點之一。本研究結果顯示AR陽性TNBC腫塊外形更加不規(guī)則，且更易出現(xiàn)鈣化，而AR陽性與AR陰性TNBC間鈣化類型無明顯差異，均以細小多形性鈣化為主，符合乳腺惡性病變的典型鉬靶X線表現(xiàn)。

綜上所述，AR陰性TNBC分化較差，乳腺鉬靶X線片表現(xiàn)不典型，易與良性病變混淆；腫塊外形不規(guī)則和伴鈣化是鑒別AR陰性與陽性TNBC的要點之一。