脂肪乳聯(lián)合血液灌流治療百草枯中毒的臨床研究

王 濱 王家澤 葉 媛

20%中長鏈脂肪乳(英脫利匹特, intralipid fat emulsion,IFE)可以明顯提高局部麻醉藥布比卡因所致心跳呼吸驟停的復(fù)蘇成功率［1］, 目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于麻醉科脂溶性局部麻醉(局麻)藥中毒的解毒治療［2］。近年國內(nèi)外均有病例報(bào)告其也可以用于其他脂溶性藥物(如三環(huán)類抗抑郁藥、心得安、地高辛等)、抗心律失常藥、地西泮或艾司唑侖等鎮(zhèn)靜藥、氯氮平等抗精神病藥的中毒治療［3,4］。也可用于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的救治, 有基礎(chǔ)研究表明, IFE對有機(jī)磷農(nóng)藥中毒大鼠模型具有臟器保護(hù)作用及減輕中毒癥狀, 防止膽堿酯酶活力快速降低的作用［5-7］。我們前期的研究表明, 脂肪乳與血液灌流聯(lián)合應(yīng)用可以減輕急性百草枯中毒導(dǎo)致的犬肺損傷［8］。本研究主要評價(jià)IFE聯(lián)合血液灌流對急性百草枯中毒的臨床療效, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月～2016年1月某三甲綜合性教學(xué)醫(yī)院和某二甲醫(yī)院急診科收治的經(jīng)口服百草枯中毒患者為研究對象。排除發(fā)病時(shí)間＜24 h或經(jīng)過心肺復(fù)蘇術(shù)或同時(shí)合并其他藥物中毒的患者。共收治符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者62例,將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為G1組(19例)、G2組(18例)、G3組(25例)。G1組平均年齡(26±17)歲, 中毒量(47±24)ml；G2組平均年齡(28±16)歲, 中毒量(49±23)ml；G3組平均年齡(30±19)歲, 中毒量(47±24)ml。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法 G1組僅給予常規(guī)治療, 包括進(jìn)行營養(yǎng)支持、抗氧化和糾正水、電解質(zhì)紊亂等, 補(bǔ)充維生素, 使用抗生素預(yù)防感染并給予營養(yǎng)支持, 同時(shí)密切監(jiān)測患者生命體征, 必要時(shí)使用呼吸機(jī)。入院時(shí)未洗胃、導(dǎo)瀉者, 均給予常規(guī)治療。G2及G3組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予血液灌流床旁方式治療, 采用HA230樹脂血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司), 共進(jìn)行血液灌流治療6～10次, 2 h/次。用法和用量據(jù)患者病情實(shí)際需要決定。其中G3組就診30 min內(nèi)即給予20%中長鏈IFE 250 ml靜脈滴注, 2 h內(nèi)滴完, 治療期間,脂肪乳連用3 d, 1次/d, 250 ml/次。所有患者均在入院時(shí)即完善血常規(guī)、生化、動脈血?dú)夥治龅葯z查, 每天復(fù)查一次上述指標(biāo), 連續(xù)4 d, 并進(jìn)行APACHE Ⅱ評分。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較三組患者病死率、臟器功能損傷發(fā)生率及入院不同時(shí)間點(diǎn)APACHE Ⅱ評分的差異。APACHE Ⅱ評分分值越高 , 病死率越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者入院不同時(shí)間點(diǎn)APACHE Ⅱ評分比較 入院時(shí)三組APACHE Ⅱ評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。入院后24、36、72 h G1組APACHE Ⅱ評分均顯著高于G3和G2組, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。入院后24、36、72 h G3組APACHE Ⅱ評分低于G2組, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表 1。

2.2 三組患者病死率、臟器功能損傷發(fā)生率比較 所有患者存活20例, 死亡42例。G1組死亡17例(89.5%), G2組死亡11例(61.1%), G3組死亡14例(56.0%)。G2和G3組病死率、各臟器功能損傷發(fā)生率均低于G1組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。G3組病死率、各臟器功能損傷發(fā)生率均低于G2組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0.05)。見表2。

表1 三組患者入院不同時(shí)間點(diǎn)APACHE Ⅱ評分比較( s, 分)

表1 三組患者入院不同時(shí)間點(diǎn)APACHE Ⅱ評分比較( s, 分)

注：與G1組比較, aP＜0.05, 與G2組比較, bP＞0.05

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表2 三組患者病死率、臟器功能損傷發(fā)生率比較［%, n(%)］

3 討論

1998年Dr.Weinberg發(fā)現(xiàn)IFE靜脈滴注可以提高布比卡因中毒老鼠的存活率和藥物劑量的耐受力［9］, 2003年又在狗的身上重復(fù)了這個(gè)試驗(yàn), 獲得相似的結(jié)論［10］。此后眾多實(shí)驗(yàn)研究或臨床觀察均證實(shí)IFE對脂溶性局麻藥中毒的解毒作用［11］。相關(guān)研究探索了其解毒機(jī)理, 目前普遍認(rèn)為可能的機(jī)制在于脂肪乳在體內(nèi)循環(huán)血液中形成脂質(zhì)池, 使脂溶性藥物被其“包裹”在里面, 避免了藥物作用于組織靶器官引起毒性作用, 直接經(jīng)過肝臟代謝分解。同時(shí), 也有不少研究認(rèn)為, 脂肪乳對心肌有保護(hù)作用, 可以減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng), 改善心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣通道, 還為心肌細(xì)胞代謝提供能量。近年, 國內(nèi)外文獻(xiàn)提示, IFE還可用于其他脂溶性藥物中毒、有機(jī)磷農(nóng)藥的解救, 取得良好效果。百草枯是臨床最常見的藥物中毒之一, 亦為脂溶性, 血液凈化治療效果不好, 臨床存在較大爭議。目前死亡率高, 多數(shù)中毒患者后期出現(xiàn)多器官功能損害, 住院時(shí)間長, 治療花費(fèi)大, 尋求更有效的治療方案仍是百草枯中毒的重要問題。已有基礎(chǔ)研究提示, IFE對百草枯中毒犬器官肺功能有保護(hù)作用, 同時(shí)還可降低百草枯的血藥濃度, 從而減輕中毒癥狀。本研究中, 入院后24、36、72 h G1組APACHE Ⅱ評分均顯著高于G3和G2組, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。入院后24、36、72 h G3組APACHE Ⅱ評分低于G2組, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。G1組死亡17例(89.5%), G2組死亡11例(61.1%), G3組死亡14例(56.0%)。G2和G3組病死率、各臟器功能損傷發(fā)生率均低于G1組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。G3組病死率、各臟器功能損傷發(fā)生率均低于G2組, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?？紤]與大多數(shù)患者中毒量大、時(shí)間長、血液灌流僅能夠排解少部分組織器官內(nèi)已分散的百草枯有關(guān), 既往研究發(fā)現(xiàn), 首次數(shù)小時(shí)的血液灌流干預(yù)后, 血清內(nèi)百草枯水平可降低70%以上［12］, 血液灌流能夠清除機(jī)體內(nèi)的毒素,避免或降低炎性反應(yīng), 對危重癥患者具有顯著的療效。但入院后24、36、72 h G3組APACHE Ⅱ評分低于G2組, G3組病死率、各臟器功能損傷發(fā)生率均低于G2組, 但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。考慮與大多數(shù)患者中毒后能及時(shí)就醫(yī),且入院后30 min即給予脂肪乳及血液灌流治療相關(guān)。由于百草枯侵入機(jī)體10～15 h后可聚集于肺部與其他組織內(nèi), 若進(jìn)入組織內(nèi)部則對治療效果影響較大, 因此有研究認(rèn)為中毒后10 h內(nèi)應(yīng)盡快應(yīng)用血液灌流干預(yù), 此時(shí)可將未與血清蛋白結(jié)合的毒素吸附排出, 避免其蓄積于肺內(nèi)而形成自由基, 造成急性呼吸窘迫綜合征, 繼而降低死亡率［13］。故此說明對于百草枯中毒患者在早期使用脂肪乳聯(lián)合血液灌流, 可進(jìn)一步降低百草枯與血清蛋白的結(jié)合。患者在中毒后第一時(shí)間使用脂肪乳, 及時(shí)阻止入血毒物與靶器官接觸, 直接進(jìn)入脂肪乳形成的脂質(zhì)池, 被肝臟代謝分解, 減輕中毒癥狀。既往研究表明, 口服脂溶性農(nóng)藥進(jìn)入腸道后會長時(shí)間滯留在腸道內(nèi),有些毒物甚至在入血后還會反彌散進(jìn)入腸道, 出現(xiàn)毒物反復(fù)、長時(shí)間、持續(xù)入血的情況, 加重中毒癥狀。因此, 即使沒有第一時(shí)間使用脂肪乳, 延后使用也是有效, 而且連續(xù)使用數(shù)天也是非常必要的。借此下一步的研究可根據(jù)患者中毒時(shí)間的長短進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析, 以明確脂肪乳早期使用的意義。

本研究主要從臨床觀察脂肪乳聯(lián)合血液灌流對百草枯中毒的療效, 通過中毒患者病情嚴(yán)重程度評分、病死率以及臟器功能損傷率等指標(biāo)客觀評價(jià)其臨床效果。結(jié)果顯示, 使用脂肪乳聯(lián)合血液灌流治療后, 患者死亡率及臟器損傷發(fā)生率明顯降低。20%中長鏈IFE可以作為百草枯中毒的輔助解毒劑, 在使用過程中未見明顯副作用, 卻能明顯改善患者預(yù)后。

綜上所述, 脂肪乳可作為急性百草枯中毒的一種解毒劑,其臨床療效需進(jìn)一步大規(guī)模多中心前瞻性研究, 解毒機(jī)理有待進(jìn)一步探討。