TCF7L2基因rs7903146遺傳變異與妊娠期糖尿病發(fā)病的系統(tǒng)評價*

李友珍，陸慧群，韋麗娜，陸德飄，覃珍華，徐 震，劉桂熊，韋柏州， 鄭惠婷，羅秀云，韋 琴，梁偉燕，秦勝花，于祥遠

(1.桂林醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，廣西桂林 541100；2.桂林醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗與檢驗專業(yè)，廣西桂林 541100；3.桂林醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)，廣西桂林 541100；4.桂林醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院體檢中心，廣西桂林 541001)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)可增加孕婦及其子代未來罹患Ⅱ型糖尿病或其他慢性疾病的風(fēng)險，也可導(dǎo)致胎兒畸形、新生兒窒息等不良結(jié)局發(fā)生[1-2]。據(jù)統(tǒng)計，目前全球GDM發(fā)生率為1%～14%，我國發(fā)生率已超過8%[3]。GDM的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認(rèn)為其發(fā)生由遺傳和環(huán)境等多因素共同作用[4-5]。

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS) 和基因多態(tài)性與GDM發(fā)病的關(guān)聯(lián)研究顯示，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、葡萄糖激酶(GCK)等基因的基因遺傳變異與個體發(fā)生GDM的風(fēng)險關(guān)系密切[6-7]。研究顯示，轉(zhuǎn)錄因子7類似物-2(TCF7L2)可通過經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胰島β細胞增殖與分化、胰島素分泌及維持血漿葡萄糖穩(wěn)態(tài)等多方面起重要作用[8-9]。目前，有關(guān)TCF7L2 rs7903146多態(tài)性與GDM 發(fā)病關(guān)系的研究結(jié)論仍有爭論，可能是因為研究對象地域和種族的差異、單個研究樣本量較小致統(tǒng)計學(xué)效能不足等。為明確該遺傳變異與GDM發(fā)病的關(guān)聯(lián)，揭示GDM發(fā)病的機制，現(xiàn)作一系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1檢索策略 截止2017 年8月31日，借助Medline、中國生物醫(yī)學(xué)文獻檢索數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺及中國知網(wǎng)(CNKI)等國內(nèi)外期刊數(shù)據(jù)庫，聯(lián)合使用主題詞或關(guān)鍵詞，中文檢索詞：妊娠期糖尿病、轉(zhuǎn)錄因子7類似物-2、遺傳變異/單核苷酸多態(tài)性；英文檢索詞：gestational diabetes mellitus/GDM、transcription factor 7-like 2/TCF7L2、variant/polymorphism，檢索有關(guān)rs7903146 C>T與GDM 發(fā)病相關(guān)病例-對照研究。使用文獻追溯法，查閱目標(biāo)參考文獻，補充檢索相關(guān)研究。

1.2文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)正式發(fā)表的有關(guān)TCF7L2 rs7903146 C>T與GDM發(fā)病關(guān)系的中英文報道的病例-對照研究；(2)文章可提供完整的基因分型資料；(3)病例組為GDM患者，對照組為同時期健康妊娠婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、文摘、病例報告等非病例-對照研究；(2)文獻質(zhì)量差，重復(fù)發(fā)表，數(shù)據(jù)描述不詳；(3)無法明確基因分型數(shù)據(jù)。

1.3文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 閱讀摘要及全文，由兩位評價員根據(jù)設(shè)定好的文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻選擇。獨立提取目標(biāo)數(shù)據(jù)，若遇分歧，則由雙方討論解決或由第3位評價者仔細查詢內(nèi)容后判定。提取的主要內(nèi)容有作者姓名、發(fā)表日期、國家、研究種族、樣本量、平均年齡及基因分型數(shù)據(jù)等。

1.4數(shù)據(jù)處理及分析 采用STATA12.0軟件進行統(tǒng)計分析，以O(shè)R及相應(yīng)95%CI，估計研究位點與疾病風(fēng)險的關(guān)系；CochranQ檢驗方法對納入數(shù)據(jù)間異質(zhì)性進行識別，當(dāng)I2≤30%或P>0.10，分析采用固定效應(yīng)模型進行，否則將采用隨機效應(yīng)模型分析。采用Begg′s和Egger′s檢驗方法，對納入研究發(fā)表偏倚情況進行識別[10-11]，并應(yīng)用敏感性分析評估系統(tǒng)評價結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié) 果

2.1所納入研究基本資料情況 截止2017年8月31日，檢索到TCF7L2基因rs7903146C>T遺傳變異及妊娠期糖尿病發(fā)病相關(guān)研究的文獻共51篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要，排除13篇，剩余38篇；依據(jù)設(shè)定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，仔細閱讀全文后再次排除21篇，包括綜述4篇，TCF7L2基因表達與疾病的相關(guān)研究11篇，不涉及該位點病例-對照研究6篇。最終納入符合文獻17篇[12-28]，共包含13 950例研究對象，其中GDM病例組5 066例，對照組8 884例納入本研究。依據(jù)LICHTENSTEIN等[29]對納入病例-對照研究的質(zhì)量進行評價，見表1。具體研究資料情況見表2。

表1 納入文獻質(zhì)量評價情況

續(xù)表1 納入文獻質(zhì)量評價情況

表2 納入文獻基本資料情況

-:表示無數(shù)據(jù)

圖1 TCF7L2 rs12255372遺傳變異與GDM的發(fā)病風(fēng)險(顯性模型和隱性模型)

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1異質(zhì)性檢驗 運用Cochran Q檢驗識別納入數(shù)據(jù)間異質(zhì)性，結(jié)果顯示，顯性遺傳模型(CT+CCvs. TT)，納入研究數(shù)據(jù)間異質(zhì)性程度為I2=37.2%，P=0.062；隱性遺傳模型(CCvs. CT+TT)異質(zhì)性為I2=47.9%，P=0.015。

2.2.2TCF7L2 rs7903146與GDM發(fā)病的關(guān)聯(lián)分析 依據(jù)對納入數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗的情況，關(guān)聯(lián)分析采用隨機效應(yīng)模型(顯性和隱性遺傳模型)進行，以O(shè)R值及相應(yīng)95%CI評估TCF7L2 rs7903146 C>T 遺傳變異與GDM 的發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，rs7903146 C>T與GDM發(fā)病顯著相關(guān)，在顯性遺傳模型下，與TT基因型相比，C等位基因攜帶基因型可顯著降低妊娠期婦女GDM的發(fā)病風(fēng)險，OR(95%CI)=0.67(0.54～0.84)；在隱性模型下，與T等位基因攜帶者相比，CC基因型婦女妊娠期罹患GDM的風(fēng)險顯著降低，OR(95%CI)=0.64(0.56～0.74)，結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

2.2.3文獻發(fā)表偏倚評估 本研究應(yīng)用Begg′s和Egger′s方法對納入分析的17篇文獻進行發(fā)表偏倚檢驗(顯性遺傳模型、隱性遺傳模型)，結(jié)果顯示，Begg′s漏斗圖各研究呈基本對稱分布；進一步統(tǒng)計學(xué)檢驗結(jié)果顯示：顯性遺傳模型：Begg′s檢驗(P=0.767) ，Egger′s檢驗(t=-0.40，P=0.696)；隱性遺傳模型：Begg′s檢驗(P=0.444)和Egger′s檢驗(t=-1.13，P=0.277) ，見圖2。

圖2 納入研究發(fā)表偏倚檢驗(顯性模型和隱性模型)

2.2.4敏感性分析 采用 Leave-one-out方法，將本研究所納入文獻逐一剔除，評估單個研究對總體合并效應(yīng)的影響(顯性遺傳模型、隱性遺傳模型)，敏感性分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)總體效應(yīng)的OR及95%CI因某一篇研究數(shù)據(jù)發(fā)生明顯波動，提示本研究結(jié)果穩(wěn)健性較好。同時，逐一剔除單個研究后，所納入發(fā)表數(shù)據(jù)間的總體異質(zhì)性程度未發(fā)生顯著變化。

3 討 論

妊娠期糖尿病是圍生期常見的并發(fā)癥，今年發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，可影響母親及子代的遠期健康。目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，GDM的發(fā)病與飲食、遺傳、個人行為、炎癥因子等相關(guān)因素有關(guān)[30-31]。研究顯示，相關(guān)易感基因單核苷酸多態(tài)變異可能影響個體對妊娠糖尿病易感性。研究表明，TCF7L2可影響胰島β細胞增殖與分化、胰島素分泌、維持血漿葡萄糖穩(wěn)態(tài)等生理過程，與機體糖代謝關(guān)系密切[9]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)及多項病例對照研究表明，TCF7L2基因遺傳變異與個體對GDM的易感性有關(guān)。

目前，國內(nèi)外有關(guān)TCF7L2 基因rs7903146 C>T遺傳變異與GDM 發(fā)病關(guān)系的病例-對照研究，探討rs7903146 C>T變異與GDM 發(fā)病之間的關(guān)系，但各研究結(jié)論仍有爭議[22-23]。ARIS等[27]發(fā)現(xiàn)，rs7903146 C>T基因多態(tài)性與GDM 發(fā)病風(fēng)險有關(guān)C等位基因可顯著增加妊娠期婦女發(fā)生GDM 的風(fēng)險；而THOMAS和KLEIN等[14,26]的研究未發(fā)現(xiàn)該遺傳變異基因型在GDM 和正常妊娠組中的分布存在明顯差異。闞林等[19]的研究也顯示，該位點與妊娠期婦女GDM 的發(fā)病無顯著關(guān)聯(lián)。考慮到樣本量大小、研究對象選擇以及遺傳背景等的影響，康閃等[32]的Meta分析表明，rs7903146 C>T多態(tài)性與GDM發(fā)生不存在顯著關(guān)聯(lián)[32]。因其研究納入了2012年為止的10篇報道，而截至目前又開展多個有關(guān)該位點與GDM發(fā)病關(guān)聯(lián)的研究，本研究進一步擴大樣本量，以期進一步確認(rèn)rs7903146與GDM發(fā)病之間的真實關(guān)聯(lián)。

本研究結(jié)果表明，顯性和隱性遺傳模式下，rs7903146 C>T與GDM發(fā)病的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計學(xué)意義。在顯性遺傳模型下，與TT基因型相比，C等位基因攜帶基因型可顯著降低妊娠期婦女GDM的發(fā)病風(fēng)險，OR(95%CI)=0.67(0.54～0.84)；在隱性模型下，與T等位基因攜帶者相比，CC基因型婦女妊娠期罹患GDM的風(fēng)險顯著降低，OR(95%CI)=0.64(0.56～0.74)。以上結(jié)果提示，C 等位基因可能作為一種保護性遺傳因素，可以降低女性妊娠期發(fā)生GDM的風(fēng)險。本研究借助Begg′s 漏斗圖和Egger′s 線性回歸分析方法檢驗納入研究的發(fā)表偏倚情況，均未檢測到明顯的發(fā)表偏倚存在；靈敏度分析也未發(fā)現(xiàn)單個研究嚴(yán)重影響整體合并效應(yīng)。這也提示，本次分析結(jié)果具備較好的穩(wěn)健性，研究結(jié)論可信度較較高。由此，對妊娠期婦女進行rs7903146 基因型檢測，有助于GDM易感人群的識別，對于該疾病的預(yù)防和控制具有積極的價值。

此外，本研究所納入文獻均為已公開發(fā)表的、有關(guān)rs7903146 C>T 遺傳變異與GDM 發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的報道，鑒于有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果更容易被發(fā)表，可能存在一定的發(fā)表偏倚；又因納入研究基本都是以醫(yī)院為研究對象來源的病例-對照研究，且來自于不同地區(qū)、不同人群，樣本選擇及樣本代表性、研究間病例/對照的匹配度等，各研究難免存在一定的選擇偏倚和資料偏倚。以上局限可能對涉及的各分析結(jié)果及整體合并效應(yīng)會產(chǎn)生一定影響。因此，仍需謹(jǐn)慎接受本研究發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，TCF7L2 基因rs7903146 C>T遺傳變異與GDM 的發(fā)生顯著關(guān)聯(lián)，C等位基因可能是防止妊娠期婦女發(fā)生GDM的保護性遺傳因素。本研究發(fā)現(xiàn)可通過涉及不同種族、大樣本、多中心的研究進行驗證。