探討TP與TAC方案對不同BRCA1表現(xiàn)型三陰性乳腺癌的臨床療效

(惠州市中心人民醫(yī)院乳腺外科, 廣東 惠州 516001)

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)主要是指患者體內(nèi)孕激素受體(progesterone receptor，PR)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)以及原癌基因Her-2檢查均為陰性的一種特殊亞型的乳腺癌，這類疾病在所有乳腺癌中發(fā)病率高達21%，同時由于該疾病的侵襲性很強，其遠處轉(zhuǎn)移風險較高，導致患者在治療后復發(fā)率極高，生存期急速下降，預后效果極差[1-2]，因此對于該疾病的治療目前仍是研究熱點，由于TNBC對于現(xiàn)有的靶向治療以及內(nèi)分泌治療無效，故目前還沒有特有的針對三陰性乳腺癌的治療指南，臨床上主要采用化療作為其主要治療方法[3]，因此本研究旨在探討TP與TAC兩種新輔助化療的臨床療效以及BRCA1基因表達差異，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2016年1月～2016年12月在我院確診并接受治療的三陰性乳腺癌患者62例作為研究對象，納入標準[4]：(1)經(jīng)穿刺活檢確診為三陰性乳腺癌；(2)年齡<65歲，無其他癌癥病史，WHO體力狀態(tài)分級為0～2分；(3)腫物>2cm，經(jīng)肝臟、肺部 CT 和全身核素骨顯像均顯示無遠處轉(zhuǎn)移；(4)所有患者及家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書；排除標準：(1)合并有嚴重的心、肝、肺、腎等重大器官疾??；(2)對研究中的使用的藥物存在禁忌。采用回顧性分析的方法,把入選病例分為TP組與TAC組，每組31例，同時采用免疫組化的方法對患者腫瘤組織中的BRCA1基因進行檢測，如下表1所示，對兩組患者的年齡，臨床分期，N分期以及BRCA1基因進行比較分析，差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有臨床可比性。

表1 兩組患者的臨床資料

1.2方法TP組：多西他賽75mg/m2，卡鉑AUC=6；TAC組：多西他賽75mg/m2，多柔比星50mg/m2，環(huán)磷酰胺 500mg/m2，所有藥物均采用靜脈滴注，化療前給予地塞米松和 5-HT3 受體拮抗劑來預防過敏以及消化道反應，TP 組給予適當水化利尿，同時所有患者化療期間進行心電監(jiān)護，治療以21天為一周期，所有患者均給予6周期的治療[5]。

1.3觀察指標

1.3.1 療效評價 采用實體瘤治療療效評價標準對乳腺原病發(fā)灶進行比較，評判標準如下：完全緩解( complete response, CR)：所有IE病灶消失；部分緩解(partial response, PR)：基線病灶最大徑之和減少30%以上；穩(wěn)定(stabled disease, SD)：基線病灶最大徑之和有所減少但未達 PR或有增加但未達PD；進展(progressin disease, PD):基線病灶最大徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；病理學完全緩解(pathological complete response, pCR)：術(shù)后送檢的乳腺組織及腋下淋巴結(jié)均僅有原位癌或無殘留浸潤性癌細胞?？陀^緩解率ORR=CR+PR。

1.3.2 毒副反應評價 采用WHO 抗腫瘤藥物不良反應的分級標準對患者的不良反應進行評價，主要包括脫發(fā)、血液學、心臟、胃腸道、肝腎功能5項指標。

1.3.3 BRCA1基因表達 對兩組患者中BRCA1基因表達為陰性的患者進行跟蹤隨訪，對兩組患者的總生存期(overall survival, OS)，無進展生存時間(progression free survival, PFS)，中位OS以及中位PFS進行對比分析。

2 結(jié) 果

2.1療效評價對兩組患者治療后近期臨床療效進行對比分析，如下表2所示，TP組患者pCR比例顯著高于TAC組，且兩組之間存在顯著性差異(P<0.05)。

表2 兩組患者的近期臨床療效比較(例，%)

2.2毒副作用兩組患者治療后的毒副反應進行比較分析如表3所示，相比于TP組，TAC組的脫發(fā)、3～4級血液學毒性以及肝功能損傷方面的發(fā)生率顯著增高，而在3～4級胃腸道反應方面顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者在腹瀉以及血小板減少方面不具有顯著性差異(P>0.05)。另外，在治療中TP組有4例患者發(fā)生1～2級腎功能損傷，在經(jīng)過輸液以及利尿等措施后已恢復至正常，TAC組中有例患者產(chǎn)生房性前期收縮，在經(jīng)過對癥治療后均好轉(zhuǎn)。

表3 兩組患者毒副反應表現(xiàn)

2.3 BRCA1基因表達陰性患者的遠期療效對兩組患者中BRCA1表達為陰性的患者進行為期一年的跟蹤隨訪，并進行生存曲線分析，結(jié)果表明，TP組患者的中位PFS與中位OS分別為10.17月與11.74月，均明顯高于TAC組的8.03月與10.21月，對兩組患者的中位PFS以及中位OS進行比較分析，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，如下圖1與圖2所示。

圖1 OS生存曲線

圖2 PFS生存曲線

3 討 論

TNBC由于激素受體為陰性，導致其分子靶點缺乏，因此，沒有相對應的靶向治療的藥物，導致其治療進程緩慢。另外，由于該疾病自身特殊的臨床病理特征以及生物學行為，導致該疾病很早就會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或局部復發(fā)，使得患者的PFS以及OS均較低[6-7]。目前，臨床上主要采用化療作為其主要的治療手段，由于缺乏對TNBC治療的指南，乳腺癌的化療方式主要采用以蒽環(huán)類或紫杉醇類藥物為基礎進行治療，但療效一般，同時存在個體差異大，因此，尋找含鉑類藥物的化療方案是當今重點研究課題[8]。

有研究表明，相比于蒽環(huán)類或紫杉醇類藥物化療后的pCR率僅為19%-34%，，TNBC患者在經(jīng)過鉑類藥物治療后pCR率高達23%-90%。由于該研究樣本量小，鉑類藥物的臨床療效仍需進一步研究論證[9-10]。本次研究主要比較了含鉑類藥物的TP化療方式與不含鉑類藥物的TAC化療方式的近期臨床療效，結(jié)果表明，TP組pCR為19.35%，顯著高于TAC組的3.22%。兩組患者化療后的毒副作用方面比較發(fā)現(xiàn)，相比于TP組，TAC組的脫發(fā)、3-4級血液學毒性以及肝功能損傷方面的發(fā)生率顯著增高，而在3-4級胃腸道反應方面較低。兩組患者在腹瀉以及血小板減少方面不具有顯著性差異(P>0.05)。

BRCA1是位于人體細胞核的第17號染色體上一種抑癌基因，全長81bp，含有23個外顯子，為顯性遺傳[11]，越來越多的研究表明TNBC與BRCA1之間存在較強的相關(guān)性，主要是在BRCA1基因發(fā)生突變對斷裂的DNA雙鏈不能進行及時有效的修復，這就會導致TNBC的發(fā)生[12-13]。有報道稱攜帶有BRCA1突變的女性，會比普通婦女患乳腺癌和卵巢癌的幾率顯著增加，同時發(fā)病年齡也提前較長時間。有相關(guān)研究表明，低水平的BRCA1可以增強對紫杉醇的抵抗，也對鉑類藥物更為敏感，當其處于正?；蛘吒咚綍r，則完全相反[14-15]，在本研究中，我們對兩組患者的BRCA1基因表達陰性的患者進行為期一年的跟蹤隨訪，并進行生存曲線分析，結(jié)果表明TP組患者的中位PFS與中位OS分別為10.17月與11.74月，均明顯高于TAC組的8.03月與10.21月，對兩組患者的中位PFS以及中位OS進行比較分析，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，這就表明BRCA1基因表達陰性的TNBC患者對含鉑類藥物更為敏感，生存時間更長，生存質(zhì)量相對較高，這可能是由于DNA雙鏈斷裂的修復功能受損與BRCA1功能失活相關(guān)。

綜上所述，TP方案能有效的治療TNBC，且毒副作用較少，在經(jīng)過相應的措施后均可耐受，同時明顯延長BRCA1基因突變的TNBC患者的生存時間，提高生存質(zhì)量。但由于本研究樣本量較少，隨訪時間短，因此仍需大樣本、多中心的臨床試驗進行證實。