健脾補(bǔ)腎方對(duì)于胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、血清MMP-3及MMP-9水平的影響

李 軍,周雍明

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053)

世界范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率已居于消化道惡性腫瘤首位，而胃癌經(jīng)手術(shù)和化療后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)居高不下，是胃癌治療失敗和導(dǎo)致患者死亡主要原因[1]。流行病學(xué)報(bào)道顯示，胃癌患者術(shù)后病灶遠(yuǎn)處、淋巴結(jié)、殘端及吻合口部位復(fù)發(fā)率接近50%，遠(yuǎn)期生存率不足30%，嚴(yán)重威脅生命安全[2]。目前西醫(yī)對(duì)于胃癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移尚無(wú)特效治療手段，多通過定期復(fù)查實(shí)現(xiàn)早診斷早治療，但總體干預(yù)效果尚不滿意[3]。近年來中醫(yī)藥被逐漸用于消化道腫瘤術(shù)后輔助治療，且在降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高日常生活質(zhì)量方面較西醫(yī)更具優(yōu)勢(shì)[4]。2010年6月—2013年8月，筆者觀察了健脾補(bǔ)腎方對(duì)于胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、MMP-9水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院上述時(shí)期收治的胃癌術(shù)后患者90例，均符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[5]西醫(yī)和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，KPS評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意；排除入組前12周應(yīng)用研究相關(guān)藥物者，合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、其他系統(tǒng)惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、心腦肝腎功能不全者，對(duì)研究藥物過敏及妊娠哺乳期女性。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組45例，男29例，女16例；年齡38～68(56.84±6.53)歲；病理分型：鱗癌13例，腺癌32例；TNM分期：Ⅱ期18例，ⅢA期27例。觀察組45例，男27例，女18例；年齡40～69(56.96±6.57)歲；病理分型：鱗癌11例，腺癌34例；TNM分期：Ⅱ期15例，ⅢA期30例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組給予奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶治療。用法：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg)，85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093085，規(guī)格：100 mg)400 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶(天津金輝藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051626，規(guī)格：0.25 g)400 mg/m2靜脈推注，第1天，之后2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵入46 h;以2周為1個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用健脾補(bǔ)腎中藥治療，組方：黃芪30 g、茯苓20 g、地黃20 g、枸杞子15 g、豬苓15 g、半枝蓮15 g、薏苡仁15 g、莪術(shù)15 g及炙甘草10 g，每天1劑，早晚分服。2組治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①癥狀體征積分：依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]對(duì)肢冷畏寒、舌淡胖或潤(rùn)、胃脘隱痛、便溏或夜尿增多及脈沉或遲情況進(jìn)行評(píng)分計(jì)算。②日常生活質(zhì)量：采用KPS 評(píng)分評(píng)價(jià)日常生活質(zhì)量。③MMP-3和MMP-9水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)MMP-3和MMP-9水平。④臨床療效：治療6個(gè)月后評(píng)定療效，參照文獻(xiàn)[7]制定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：KPS評(píng)分增加>10分，隨訪未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；有效：KPS評(píng)分增加5～10分；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。⑤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率：隨訪記錄術(shù)后1年、2年及3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移例數(shù)，計(jì)算百分比。⑥不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后癥狀體征積分比較 2組治療后肢冷畏寒、舌淡胖或潤(rùn)、胃脘隱痛、便溏或夜尿增多及脈沉或遲評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后癥狀體征積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后KPS評(píng)分比較 對(duì)照組治療前后KPS評(píng)分比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后KPS評(píng)分顯著升高(P<0.05)，且觀察組評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.32組治療前后MMP-3和MMP-9水平比較2組治療后MMP-3和MMP-9水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后KPS評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后MMP-3、MMP-9水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 觀察組隨訪復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

已有研究顯示，Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者行根治性手術(shù)后隨訪5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可達(dá)75%～80%，而積極降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)已成為降低胃癌患者病死率的關(guān)鍵[8]。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制尚未徹底闡明，大部分學(xué)者認(rèn)為，以MMPs為代表降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶廣泛參與到腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過程中[9]。胃癌病灶及血清MMP-3、MMP-9表達(dá)水平是公認(rèn)的遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)之一[10]，患者早期即可見MMP-3和MMP-9表達(dá)水平顯著提高，而在確診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移人群中其水平上升更為明顯[11]，二者水平與胃癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[12]。

目前西醫(yī)對(duì)于胃癌根治術(shù)后患者多行化療藥物輔助干預(yù)，以達(dá)到清除殘余腫瘤細(xì)胞和微病灶，延長(zhǎng)生存時(shí)間的目的。FOLFOX6 方案是其中最為經(jīng)典化療方案之一，可在一定程度上控制病情進(jìn)展，提高遠(yuǎn)期生存率，但難以有效降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法滿足臨床需要。確定胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)制，通過多靶點(diǎn)和多通路干預(yù)有效避免患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移越來越受到人們的關(guān)注。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將胃癌歸于“胃積”“癥積”“反胃”范疇，認(rèn)為其根本病機(jī)為脾胃虧耗、氣虛血瘀及痰濕內(nèi)蘊(yùn)[13]；同時(shí)病者憂思惱怒、情志不節(jié)可誘肝失疏泄，脾胃失降，久之則氣機(jī)運(yùn)化失暢，痰凝、熱毒及血瘀內(nèi)阻終積凝成塊[14]。故中醫(yī)治療胃癌術(shù)后患者當(dāng)以補(bǔ)腎利濕、健脾散結(jié)為主。本研究所用健脾補(bǔ)腎方組方中黃芪益氣健脾，茯苓燥濕利水，地黃補(bǔ)腎固精，枸杞子滋腎養(yǎng)陰，豬苓利水祛濕，半枝蓮解毒散瘀，薏苡仁利水滲濕，莪術(shù)破瘀散結(jié)，而炙甘草則調(diào)和諸藥以共奏滋腎陰、健脾氣及祛濕濁之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，薏苡仁可有效提高機(jī)體免疫功能，提高殘余腫瘤細(xì)胞清除效果[15]；黃芪提取物能夠顯著阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移始動(dòng)進(jìn)程，協(xié)同促進(jìn)化療作用，并可發(fā)揮一定細(xì)胞毒作用[16]；而地黃提取物對(duì)于多種實(shí)體腫瘤細(xì)胞均具有良好抑殺作用，還可針對(duì)性清除轉(zhuǎn)移后腫瘤細(xì)胞[17]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后肢冷畏寒、舌淡胖或潤(rùn)、胃脘隱痛、便溏或夜尿增多及脈沉或遲評(píng)分，MMP-3和MMP-9水平均顯著降低，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組；對(duì)照組治療前后KPS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組治療后KPS評(píng)分顯著高于治療前及對(duì)照組；觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，隨訪復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。提示健脾補(bǔ)腎方用于胃癌術(shù)后患者可有效減輕相關(guān)癥狀體征，提高日常生活質(zhì)量，下調(diào)MMP-3和MMP-9水平，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且有助于預(yù)防藥物毒副作用。