抗信號識別顆?？贵w陽性肌病的臨床、病理及治療

黃 剛， 周 超， 謝旭芳， 吳曉牧

抗信號識別顆粒(signal recognition particle，SRP)抗體陽性肌病是一種免疫介導(dǎo)性壞死性肌病 ( IMNM )，以血抗信號識別顆粒抗體陽性為特點，常為急性或亞急性起病，多為成人發(fā)病，其病因多樣，發(fā)病機制復(fù)雜、病理具有特殊性，臨床表現(xiàn)及治療個體差別大，其典型的臨床特征為近端肢體對稱性的肌無力，以及血清肌酸激酶(CK)顯著升高，對皮質(zhì)類固醇治療部分反應(yīng)或不反應(yīng)?？剐盘栕R別顆?？贵w陽性肌病發(fā)生率[1]在美國患者中為4%至5%，歐洲患者為6.4%，日本患者為8.3%，甚至更高(13.0%)，在現(xiàn)有的研究中[1]表明抗SRP抗體陽性肌病在亞洲的特發(fā)性肌炎患者中可能更常見?，F(xiàn)收集我科2008年～2017年診斷的抗SRP抗體陽性肌病8例，結(jié)合患者的臨床資料、肌肉病理及治療情況進行分析總結(jié)，旨在給臨床醫(yī)師提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 一般資料 8例患者均來自于2008年1月～2017年12月在江西省人民醫(yī)院就診并診斷為抗SRP抗體陽性肌病的患者，所有的患者均通過肌炎抗體系列檢查及肌肉病理證實的?；颊叩闹w無力均使用MRC分級法進行分級；疾病復(fù)發(fā)定義為在排除可能的腫瘤或感染過程后，歸因于疾病活性的臨床癥狀的恢復(fù)和(或)血清中CPK水平的增加。

1.2 方法 8例患者均常規(guī)進行血清肌酸激酶(CK)、腫瘤標志物、肌炎抗體譜、風濕免疫系列等測定、心電圖或心臟超聲檢查、肺部CT檢查、雙大腿肌肉磁共振檢查、以及其他相關(guān)檢查。

8例患者在治療前均行了肌肉病理，活檢部位為肌力中等減退的肌肉或以肌肉磁共振的結(jié)果選擇活檢部位，避開肌電圖檢查的部位?；顧z的肌肉為三角肌或股四頭肌，肌肉取出后常規(guī)液氮異戊烷固定并進行冰凍切片，行HE、MGT、ORO、PAS、NADH染色，并在光鏡下進行觀察。

1.3 治療 5例患者初次診斷后給予了激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，2例患者初次診斷后只給予了激素治療，1例患者因為病情較重給予了激素聯(lián)合丙種球蛋白治療；3例患者復(fù)發(fā)后給予了激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療；6例初次診斷的患者為靜脈使用的激素為甲強龍 1 g/d ×5 d 后改為口服強的松1 mg/(kg·d)，2例初次診斷患者及3例復(fù)發(fā)的患者是直接口服強的松 1 mg/(kg·d)；1例初次診斷患者使用丙種球蛋白劑量0.4 g/(kg·d)×5 d。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點 男性1例，女性7例，年齡17～66歲，平均年齡37.5歲，平均發(fā)病時間3.5(1.8～7.8) m，病程4 m～2 y，病程呈亞急性的6 例，呈慢性的2 例；沒有患者有心臟，皮膚或神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，有1例合并了間質(zhì)性肺??；所有患者都有客觀的四肢肌肉無力[上肢和(或)下肢]，大部分為Ⅲ或Ⅳ級，沒有發(fā)現(xiàn)有頸部肌肉受損的表現(xiàn)；所有患者中有3例未復(fù)發(fā)，5例復(fù)發(fā)。

2.2 實驗室檢查 8例患者的CK在初診時為2171～8705 U/L(平均4888.6 U/L)之間(見表1)；肌炎抗體譜檢測表現(xiàn)為所有的患者SRP抗體均為強陽性(有5例患者為復(fù)發(fā)后行了肌炎抗體檢測)，2例患者同時伴有R0-52抗體陽性，其余的抗體為陰性(見表1)；風濕免疫系列檢查：5例患者血沉升高，1例患者類風濕因子及抗鏈球菌溶血素O升高，1例抗核抗體陽性；肺部CT：1例患者提示間質(zhì)性肺炎，其余正常；心電圖或心臟超聲檢查正常。

2.3 肌肉磁共振檢查 7例患者行了大腿肌肉磁共振檢查；7例患者的大腿磁共振的脂肪抑制序列(STIR)可見部分肌肉內(nèi)有斑片狀高信號改變，甚至有斑片狀高信號融合，提示肌肉組織水腫；同時伴有1例患者在FLAIR序列可見部分肌肉有高信號改變，提示脂肪沉積(見圖1)。

2.4 電生理檢查 6例患者為肌源性損害，即MUAP時限變窄、波幅降低、多相波增多；1例患者為神經(jīng)源性損害，即MUAP時限正常、波幅增高；1例患者肌源性損害伴周圍神經(jīng)損害。

2.5 病理檢查 7例患者僅出現(xiàn)少量散在分布的變性壞死和再生肌纖維，1例患者為肌營養(yǎng)不良樣的病理表現(xiàn)，為可見肌纖維肥大、萎縮及變性壞死和再生肌纖維，伴隨結(jié)締組織增生；7例患者病理表現(xiàn)中未見炎性細胞，1例可見少量的炎性細胞(見圖1)。

2.6 療效 3例激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療的患者半年后門診復(fù)診癥狀體征基本恢復(fù)，肌酸激酶及抗SRP抗體正常。5例患者與首次發(fā)病后3 m～3 y復(fù)發(fā)(即激素減量或停藥后)，癥狀較輕，CK升高，抗SRP抗體檢測陽性，并排外了可能的腫瘤或感染，給予了激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療后，半年復(fù)診體征基本恢復(fù)，肌酸激酶及抗SRP抗體正常。目前8位患者一直在服用強的松(10 mg/d)和甲氨蝶呤維持治療(見表1)。

表1 8例抗SRP抗體陽性肌病患者的臨床、實驗室檢查及治療資料

注：為強陽性；*伴有間質(zhì)性肺炎；★伴有R0-52抗體強陽性；MTX：甲氨蝶呤

3 討 論

特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是一組病因不明，主要影響肢體近端肌肉的獲得性自身免疫性肌病。起病形式可以表現(xiàn)為急性、亞急性及慢性起病，根據(jù)臨床及肌肉組織病理學(xué)表現(xiàn)，特發(fā)性炎癥性肌病分為多發(fā)性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、非特異性肌炎(NSM)、包涵體肌炎(IBM)和免疫介導(dǎo)的壞死性肌病(IMNM)5 種亞型。免疫介導(dǎo)壞死性肌病是特發(fā)性炎癥性肌病的亞型，其病理組織學(xué)特點為可見肌纖維壞死和再生，而無或極少的炎性細胞浸潤，是由Mccombs等于1947年首先描述的，于1963年由Krolikowska等提出壞死性肌病的概念，于1991年Emslie-Smith等對壞死性肌病的病理特點進行了詳細的描述[2]。免疫介導(dǎo)壞死性肌病的病因包括自身抗體介導(dǎo)、藥物誘導(dǎo)、副腫瘤和病毒感染等，抗SRP抗體的存在是其最常見的病因，又稱抗SRP抗體陽性肌病，而且有研究表明抗SRP抗體陽性肌病在壞死性肌病中約占53%[3]。

抗SRP抗體陽性肌病是Reeves等[4]于1986年首次報道的，其描述了一位患有多發(fā)性肌炎的患者，其血清中檢測到抗SRP抗體，以后許多國家都陸續(xù)報道了抗SRP抗體陽性肌病，特別是在日本。有研究表明約4%～6%的特發(fā)性炎性肌炎(IIM)患者中檢測到SRP的抗體，2014年國內(nèi)學(xué)者[1]研究了123例診斷為特發(fā)性炎性肌病患者中發(fā)現(xiàn)抗SRP抗體陽性肌病為16例(13.0%)，女性占優(yōu)勢，從而表明我國該類疾病并不少見。根據(jù)抗SRP抗體陽性肌病的臨床表現(xiàn)和肌肉病理學(xué)特征，許多學(xué)者認為這種肌病不同于典型的多發(fā)性肌炎，而屬于壞死性肌病的范疇，但臨床上常常被誤診為多發(fā)性肌炎。抗SRP抗體陽性肌病通常是急性或亞急性發(fā)病，典型的臨床特征是多為成人發(fā)病，主要表現(xiàn)為軀干及肢體近端對稱的肌無力，但是輕度的無力、肌痛和呼吸困難常?？赡苁窃摬〉某跏及Y狀，而且間質(zhì)性肺炎和吞咽困難是常?？赡苁瞧涞陌殡S癥狀，血清肌酸激酶顯著升高，以及對激素治療效果不完全或不反應(yīng)。近年來有兒童發(fā)病的病例，在兒童的肌病中約小于1%，在兒童和成人患者之間的肌肉病理學(xué)發(fā)現(xiàn)似乎沒有明顯的差異，但抗SRP抗體陽性肌病的兒科患者的肌肉萎縮和無力發(fā)展更迅速、更顯著，復(fù)發(fā)的風險很高[5]。本組患者臨床表現(xiàn)為女性比男性多，多為亞急性起病進行性加重，肢體對稱性無力是以近端為主，程度較遠端更重，血肌酸激酶明顯升高，血的抗SRP抗體強陽性，與文獻報道相類似，另外，國內(nèi)外文獻均未發(fā)現(xiàn)該病與其他系統(tǒng)損害(如心臟、皮膚、肺部等)有必然的聯(lián)系，本組患者只有1例其他系統(tǒng)受累患者，也沒有發(fā)現(xiàn)兩者之間有明確的聯(lián)系。

抗SRP抗體陽性肌病是由于患者體內(nèi)的血清存在抗SRP抗體而被命名的，SRP是與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的蛋白質(zhì)，是由6個多肽和7S RNA分子組成的復(fù)合物，在血清中能夠檢測到6個SRP亞基或7S RNA，其中54-kDa SRP亞基在該蛋白質(zhì)中起著主要的生理作用，因為所有六種SRP亞基都能被抗SRP抗體識別，但是SRP54亞基被抗SRP抗體識別在該病中總是存在的，因此SRP54被認為是抗SRP抗體最常見的靶點[6，7]?？筍RP抗體在體外對肌細胞融合有損傷并可誘導(dǎo)肌纖維萎縮，其機制可能是通過促炎分子(il-6，TNF，ROS)的增加、同時使2種抗炎細胞因子(il-4和il-13)的降低，抑制了肌細胞融合及導(dǎo)致肌纖維直徑減少[6]。有研究表明該病治療前抗SRP抗體濃度與疾病嚴重程度無相關(guān)性，但是在治療后抗SRP抗體滴度與CK水平和肌肉無力程度是高度相關(guān)，這些也提示了該抗體在壞死性肌病中致病作用的可能性，但是日本學(xué)者H Hanaoka等研究中發(fā)現(xiàn)日本抗SRP抗體陽性的結(jié)締組織病患者中大約1/3的患者沒有發(fā)生肌病[8]，另外近年來也有其他的學(xué)者發(fā)現(xiàn)該抗體在其他自身免疫性疾病中被發(fā)現(xiàn)過，因此抗SRP抗體的特異性目前有爭議的。

抗SRP抗體陽性肌病的肌肉病理表現(xiàn)[1]類似于免疫介導(dǎo)壞死性肌病，為壞死和再生肌纖維，無或少量的炎性細胞浸潤，少部分嚴重的患者存在肌纖維肥大和結(jié)締組織增生常常被誤診為肢帶型肌營養(yǎng)不良。本組患者的肌肉病理與文獻報道的相一致，主要表現(xiàn)為散在的壞死和再生的肌纖維，炎性細胞浸潤不明顯，但是其中有1例表現(xiàn)與其他的表現(xiàn)不一樣，表現(xiàn)為肌纖維明顯萎縮并伴有肥大的肌纖維，大量的壞死和再生的肌纖維，還可見少量的炎性細胞，曾經(jīng)被懷疑為肌營養(yǎng)不良，后因血抗SRP抗體陽性而最后診斷為抗SRP抗體陽性肌病。因此肌肉病理懷疑為肌營養(yǎng)不良時要排外抗SRP抗體陽性肌病可能，建議行肌炎抗體檢測以減少誤診。

Kao等[3，9]研究表明其研究對象中有三分之一的成年患者使用皮質(zhì)類固醇聯(lián)合免疫抑制劑治療能夠?qū)崿F(xiàn)了較好療效，并且指出使用免疫抑制劑能減少皮質(zhì)類固醇的副作用。2006年Arlet等[10]對2例難治性抗SRP抗體陽性肌病患者應(yīng)用強的松、血漿置換、利妥昔單抗聯(lián)合治療取得顯著療效后，2012年Savey 等[11]用血漿置換和利妥昔單抗治療抗SRP抗體陽性肌病 也取得較好療效。因此目前大多數(shù)學(xué)者認為該病的治療要皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、血漿置換、免疫球蛋白等治療對于該病均有療效，并認為[3 ]皮質(zhì)類固醇聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白或免疫抑制劑作為一線治療，血漿置換抗SRP抗體為是二線療法。但是激素治療目前有爭議，認為該病對激素的療效反應(yīng)表現(xiàn)為不完全或不反應(yīng)。本組患者中有3例在初次確診后即使用了激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，療效較好，沒有復(fù)發(fā)，而有4例患者在初次確診后只給予了激素治療，有一定的療效，但在激素減量停藥后再次復(fù)發(fā)，提示了該病對激素治療的反應(yīng)性不完全，與文獻報道相似，因此該病的治療盡早使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，對該病的預(yù)后有著重要的作用。另外根據(jù)本組1例重癥患者治療的體會，重癥患者建議早期可激素聯(lián)合丙種球蛋白，然后再使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，可以取得較好的療效。另外有研究表明[10，12]抗SRP抗體滴度雖然不能反應(yīng)疾病的嚴重程度，但是能夠反應(yīng)該病的療效，因為隨著治療的有效抗SRP抗體滴度下降并轉(zhuǎn)為陰性，因此抗SRP抗體陽性肌病療效除了臨床癥狀體征外抗SRP抗體的滴度及CK濃度也能判斷療效。本組患者隨著治療的有效CK及抗SRP抗體滴度下降恢復(fù)正常，但是復(fù)發(fā)患者的CK及抗SRP抗體滴度會再次升高。

綜上，抗SRP抗體陽性肌病在我國的發(fā)病率不詳，但是并不少見。該病的臨床表現(xiàn)具有相當大的變異性，容易導(dǎo)致誤診，目前的診斷主要依靠血液中的抗SRP抗體檢測及肌肉病理，由于該病對激素治療的反應(yīng)性不完全，易復(fù)發(fā)，而激素聯(lián)合免疫抑制劑療效較好，因此確診是關(guān)鍵。通過對我科診斷的抗SRP抗體陽性肌病的資料分析并結(jié)合文獻復(fù)習，旨在增加臨床醫(yī)師對該疾病的認識，提高診斷率，減少漏診誤診，從而提高該疾病的治療效果減少復(fù)發(fā)。

圖1 A、B、C、D、E為例1患者；F、G、H、I為例3患者；J、K為例8患者；A、B、C、F、G為大腿磁共振檢查(A、B、G為STIR序列；C、F為FLAIR序列)：可見部分肌肉在STIR序列呈片狀信號增高提示水腫(黑色箭頭)，肌容積減小、肌間隙增寬提示部分肌肉萎縮。肌肉病理(HE染色)(H×100，D、J×200，E、I、K×400)：例1和例8患者可見少量的壞死肌纖維(黑色箭頭)及再生的肌纖維(白色箭頭)，未見炎性細胞；例3患者可見大量的大小不等的圓型肌纖維、核集聚，壞死(黑色箭頭)和再生的肌纖維(白色箭頭)，少量的炎性細胞