舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定對(duì)Ⅱ型呼吸衰竭機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果研究*

鄧麗娟，王洪州，張艷，湯秦，程森中

（1.四川綿陽(yáng)四O四醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，四川 綿陽(yáng) 621000；2.四川省科學(xué)城醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，四川 綿陽(yáng) 621000）

有26%～74%的慢性阻塞性肺疾病急性加重（exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD）患者出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭及肺性腦病時(shí)需要給予氣管插管，機(jī)械通氣[1]。大部分機(jī)械通氣患者上機(jī)早期常需要適當(dāng)鎮(zhèn)靜，以減輕患者痛苦，減少人機(jī)對(duì)抗，但大多數(shù)鎮(zhèn)靜劑對(duì)患者呼吸、循環(huán)有影響，且過(guò)量或長(zhǎng)時(shí)鎮(zhèn)靜可能增加院感機(jī)會(huì)，住院時(shí)間延長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用增加，病死率上升等[2-4]。右美托咪定（Dexmedetomidine）為腎上腺素α2受體激動(dòng)藥，可使患者產(chǎn)生一種類似于生理睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，無(wú)明顯呼吸抑制[5]，理論上尤其對(duì)肺功能較差的AECOPD患者適用，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定用于Ⅱ型呼吸衰竭患者研究較少[6]。本研究擬從帶機(jī)時(shí)間、血壓減低、呼吸抑制、譫妄發(fā)生率、喚醒時(shí)間、ICU住院時(shí)間、炎癥因子等方面比較右美托咪定與咪達(dá)唑侖在AECOPD機(jī)械通氣患者早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜的優(yōu)缺點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月-2017年6月四川綿陽(yáng)四O四醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣的AECOPD患者90例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（芬太尼聯(lián)合咪達(dá)唑侖方案）和觀察組（舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜）。對(duì)照組45例，其中，男性28例，女性17例；年齡40～69歲，平均（51.54±10.54）歲；APACHEⅡ（11.50±3.58）。觀察組45例，其中，男性25例，女性20例；年齡38～70歲，平均（50.36±9.55）歲；APACHEⅡ（11.45±3.75）。兩組在性別、年齡及病情危重程度評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入選標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[7]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病急性加重患者機(jī)械通氣指南》[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并氣胸、肺栓塞、重癥肺炎，心率低于50次/min，Ⅱ、Ⅲ房室傳導(dǎo)阻滯及藥物過(guò)敏者患者。本文所涉及的入選病例，分組方法及實(shí)驗(yàn)方案均通過(guò)四川綿陽(yáng)四O四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

兩組患者在機(jī)械通氣早期12 h內(nèi)均需要鎮(zhèn)靜。采用雙抗夾心法ELISA檢測(cè)血清TNF-α、IL-1含量，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物公司。

1.2.1 觀察組 鎮(zhèn)痛：鎮(zhèn)靜開始前予以舒芬太尼充分鎮(zhèn)痛，負(fù)荷劑量5 μg/kg，維持劑量5 μg/h，鎮(zhèn)痛目標(biāo)CPOT（critical-care pain observation tool）評(píng)分≤2。鎮(zhèn)靜：予以主要的鎮(zhèn)靜劑為右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248），起始劑量為1 μg/（kg·h），無(wú)負(fù)荷劑量，嚴(yán)禁給予負(fù)荷劑量的右美托咪定。觀察患者反應(yīng)，根據(jù)鎮(zhèn)靜評(píng)分（richmond agitation-ssedation scale, RASS）[9]調(diào)整右美托咪定用量，使評(píng)分維持在-2～1分之間。如果需要可輔之以丙泊酚鎮(zhèn)靜。盡可能使鎮(zhèn)靜劑給藥達(dá)到理想的輕度鎮(zhèn)靜水平。右美托咪定輸注在最小值0和最大值1.5μg/（kg·h）范圍內(nèi)由治療的臨床醫(yī)師制定，由床旁護(hù)士調(diào)節(jié)，以達(dá)到預(yù)期的鎮(zhèn)靜水平?？梢匝a(bǔ)充給予最低有效劑量的丙泊酚。

1.2.2 對(duì)照組 鎮(zhèn)痛：予以芬太尼50 μg/kg維持劑量50 μg/h，CPOT≤2。鎮(zhèn)靜：緩慢靜脈咪達(dá)唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980025）負(fù)荷劑量2～3 mg，輸注時(shí)間超過(guò)10 s，觀察患者反應(yīng)，直至RASS評(píng)分維持在-2～1分之間，維持量為0.05～2.00μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵注。

1.2.3 觀察指標(biāo) 兩組患者用藥后達(dá)到RASS評(píng)分在-2～1分的時(shí)間、平均RASS達(dá)標(biāo)時(shí)間、停藥后蘇醒時(shí)間、ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、24 h時(shí)血漿腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白細(xì)胞介素1（IL-1）水平情況。

1.2.4 觀察用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 ①呼吸頻率＞10次/分或SpO2＞90%，記錄為呼吸抑制、②所測(cè)血壓下降幅度＜鎮(zhèn)靜前血壓的20%，判定為血壓下降、③停藥后使用ICU譫妄評(píng)估量表（CAM-ICU）進(jìn)行譫妄評(píng)估，≤1分為譫妄狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果比較

觀察組和對(duì)照組所有病例均達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜指數(shù)。兩組達(dá)到RASS評(píng)分-2～1分時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組達(dá)到理想鎮(zhèn)痛水平CPOT≤2的時(shí)間與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組短于對(duì)照組。觀察組停藥后喚醒時(shí)間與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組短于對(duì)照組。見表1。

2.2 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間與住院ICU時(shí)間比較

觀察組與對(duì)照組在住ICU時(shí)間上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是在機(jī)械通氣時(shí)間方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組短于對(duì)照組。見表2。

表1 兩組患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果比較 （n =45，min，±s）

表1 兩組患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果比較 （n =45，min，±s）

組別 達(dá)到RASS評(píng)分-2～1分時(shí)間達(dá)到CPOT≤2時(shí)間 喚醒時(shí)間觀察組 47.78±4.21 10.58±3.25 0.87±0.68對(duì)照組 48.66±3.32 25.78±4.24 1.84±0.65 t值 1.630 3.010 2.278 P值 0.105 0.003 0.025

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組的不良反應(yīng)譫妄、呼吸抑制及血壓下降與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組較對(duì)照組低。見表3。

表2 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間與住院ICU時(shí)間比較（n =45，d，±s）

表2 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間與住院ICU時(shí)間比較（n =45，d，±s）

組別 住ICU時(shí)間 機(jī)械通氣時(shí)間觀察組 7.3±0.9 3.2±0.8對(duì)照組 8.5±1.2 5.6±1.8 t值 0.591 2.529 P值 0.556 0.013

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n =45，例（%）]

2.4 兩組患者機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜24 h時(shí)血漿TNF-α及IL-1水平比較

兩組患者鎮(zhèn)靜24 h時(shí)血漿TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者鎮(zhèn)靜24 h時(shí)血漿IL-1水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組較對(duì)照組低。見表4。

表4 兩組患者機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜24 h時(shí)血漿TNF-α及 IL-1 水平比較 （n =45，±s）

表4 兩組患者機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜24 h時(shí)血漿TNF-α及 IL-1 水平比較 （n =45，±s）

組別 TNF-α/（μmol/L） IL-1/（pg/L）對(duì)照組 39.22±6.97 55.36±5.14觀察組 38.36±7.25 43.12±4.95 t值 0.750 2.263 P值 0.455 0.026

3 討論

Ⅱ型呼吸衰竭患者機(jī)械通氣目的是保證患者通氣量，改善換氣功能，維持生命所需的動(dòng)脈血氧濃度，減少呼吸氧耗[10]。機(jī)械通氣需要在重癥醫(yī)學(xué)科病房中進(jìn)行，而重癥醫(yī)學(xué)科病房中的各種噪音、燈光、隨時(shí)搶救其他患者造成的心理恐懼、約束、沒有親屬的陪同缺乏安全感，對(duì)死亡的恐懼，睡眠的剝奪等因素均會(huì)造成患者處于強(qiáng)烈的應(yīng)激狀態(tài)，而氣管插管是最強(qiáng)烈的傷害性刺激，容易引起人機(jī)對(duì)抗，影響機(jī)械通氣效果，因此需要藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。右美托咪定上世紀(jì)末被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于呼吸機(jī)輔助通氣患者的鎮(zhèn)靜治療[11]，而我國(guó)近年才開始用于臨床。該藥物作為高選擇性α2腎上素能受體激動(dòng)劑，起效快，半衰期短，它通過(guò)作用于中樞的藍(lán)斑核內(nèi)相應(yīng)受體，能使患者處于自然睡眠狀態(tài)，鎮(zhèn)靜的同時(shí)也可保持清醒[12]，還可以通過(guò)作用于脊髓內(nèi)相應(yīng)受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，也無(wú)體內(nèi)蓄積[13-15]，它對(duì)呼吸無(wú)抑制作用[5，16]，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小[17]，具有降低氣道反應(yīng)性的作用[18]，能有效緩解機(jī)械通氣患者的激惹狀態(tài)，縮短脫機(jī)、拔管時(shí)間[19]，尤其適合慢性阻塞性疾病患者機(jī)械通氣的治療。

本研究研究結(jié)果顯示，觀察組使用舒芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)痛達(dá)到理想鎮(zhèn)痛水平的時(shí)間較對(duì)照組使用芬太尼有明顯縮短。這與舒芬太尼鎮(zhèn)痛效價(jià)高于芬太尼有關(guān)，另外觀察組聯(lián)合使用右美托咪定具有一定的鎮(zhèn)痛作用也有一定的關(guān)系。本研究的目的是達(dá)到Ⅱ型呼吸衰竭機(jī)械通氣患者早期目標(biāo)導(dǎo)向性鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，良好的鎮(zhèn)痛是早期目標(biāo)導(dǎo)向性鎮(zhèn)靜（以淺鎮(zhèn)靜為目標(biāo)）的必要前提。對(duì)照組在ICU住院時(shí)間上也沒有差別，但是在喚醒時(shí)間上觀察組低于對(duì)照組，這可能與右美托咪定半衰期短，且能通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2受體的腦干藍(lán)斑，引發(fā)維持的易被刺激或言語(yǔ)喚醒的睡眠鎮(zhèn)靜狀態(tài)有關(guān)；而在呼吸抑制方面右美托咪定鎮(zhèn)靜組也少于咪達(dá)唑侖組，咪達(dá)唑侖是通過(guò)激動(dòng)γ-氨基丁酸受體，降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳敏感性產(chǎn)生呼吸抑制作用，而右美托咪定是腎上腺素α2受體激動(dòng)劑，不會(huì)抑制呼吸中樞。以上兩個(gè)特點(diǎn)對(duì)AECOPD患者機(jī)械通氣具有重要意義，如此有利于保持患者的自主呼吸，有助于適當(dāng)鍛煉呼吸肌，避免呼吸肌依賴，還有利于患者氣道對(duì)深部痰液的廓清功能，有利于控制感染，從而減少機(jī)械通氣時(shí)間。本研究中右美托咪定組在機(jī)械通氣時(shí)間上少于咪達(dá)唑侖組，也證明這一論點(diǎn)。右美托咪定是高選擇性的α2受體激動(dòng)劑，它對(duì)交感神經(jīng)突出后的α2受體無(wú)激動(dòng)作用或作用甚微，從而保證交感神經(jīng)對(duì)意外低血壓、低血容量的應(yīng)激能力。本研究也證實(shí)，右美托咪定組血壓減低發(fā)生率低于咪達(dá)唑侖組，這也與國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究相似。機(jī)械通氣患者中，譫妄發(fā)生率高達(dá)80%，譫妄可能延長(zhǎng)ICU住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用。有研究指出，右美托咪定有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，在預(yù)防和治療譫妄方面具有潛在優(yōu)勢(shì)[20-21]。同樣本研究中結(jié)果顯示右美托咪定組譫妄發(fā)生率低于咪達(dá)唑侖組，這可能與右美托咪定具有降低腦氧代謝、抑制氧化應(yīng)激腦保護(hù)作用，降低譫妄發(fā)生有關(guān)。觀察組患者鎮(zhèn)靜24 h時(shí)血漿IL-1水平較對(duì)照組低，說(shuō)明采取右美托咪啶早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜策略可以改善Ⅱ型呼吸衰竭患者體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)程度。

綜上所述，舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，是可行的和有效的。與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物咪達(dá)唑侖相比較具有喚醒時(shí)間短，機(jī)械通氣時(shí)間短，譫妄、呼吸抑制、血壓減低發(fā)生少等優(yōu)勢(shì)。