異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽防治化療藥致肝損傷的療效觀察Δ

張 振，馬 磊，李芳芳，賀利民

(南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 南陽(yáng) 473000)

化療是通過化學(xué)藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，其在現(xiàn)代抗腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用，而肝臟是藥物代謝的重要器官，也是藥物及其代謝物損害的主要靶器官[1]。研究結(jié)果顯示，常見發(fā)生致死性肝損傷的藥物以非甾體抗炎藥、抗人類免疫缺陷病毒藥、抗驚厥藥、抗腫瘤藥及抗菌藥物為主，其中抗腫瘤藥所占比例為12.3%[2]。在我國(guó)，發(fā)生肝損傷藥物中，抗腫瘤藥居第5位，所占比例為4.7%[3]?；熕幬飳?dǎo)致的肝損傷日益增多，如何防治化療相關(guān)性肝損傷是臨床工作需要重視的問題。本研究采用異甘草酸鎂聯(lián)合還原性谷胱甘肽治療化療藥致肝損傷取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年1月1日至2017年6月30日南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的化療后肝損傷患者80例。符合下述藥物性肝損傷標(biāo)準(zhǔn)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT，正常值為0～40 U/L)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST，正常值為0～40 U/L)及總膽紅素(TBIL，正常值為3.4～17.1 μmol/L)中至少1項(xiàng)>2倍正常值，同時(shí)總膽紅素<3倍正常值。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)肝癌及肝臟轉(zhuǎn)移癌者；急性肝衰竭者；病毒性肝炎、酒精性肝病及自身免疫性肝病者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察1組和對(duì)照1組，每組40例。對(duì)照1組患者中，男性25例，女性15例；年齡29～68歲，平均51.4歲。觀察1組患者中，男性23例，女性17例；年齡30～72歲，平均51.2歲。兩組患者既往應(yīng)用化療藥為紫杉醇、吉西他濱、阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺及長(zhǎng)春瑞濱，均為聯(lián)合用藥。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者充分知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照1組患者給予注射用還原型谷胱甘肽(規(guī)格：0.6 g)1.2 g加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，1日1次，持續(xù)用藥1周。觀察1組患者給予注射用還原型谷胱甘肽(用法與用量同對(duì)照1組)；異甘草酸鎂注射液(規(guī)格：10 ml∶50 mg)0.15 g加入10%葡萄糖注射液250 ml中，靜脈滴注，1日1次，持續(xù)用藥1周。治療1周后，肝功能恢復(fù)正?；颊呃^續(xù)按原有方案化療，再次以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察2組和對(duì)照2組，對(duì)照2組患者給予注射用還原性谷胱甘肽(用法與用量同對(duì)照1組)治療1周，觀察2組患者給予異甘草酸鎂注射液聯(lián)合注射用還原型谷胱甘肽(用法與用量同觀察1組)保肝治療1周，化療結(jié)束后復(fù)查肝功能。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察所有患者的臨床療效、肝功能指標(biāo)變化情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察治療后肝功能恢復(fù)至正常的患者再次化療后的肝損傷情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

顯效：肝功能指標(biāo)(ALT、AST及TBIL)全部恢復(fù)正常；有效：肝功能指標(biāo)(ALT、AST及TBIL)未完全恢復(fù)正常，但有2項(xiàng)指標(biāo)與正常值的差值下降≥50%，或治療前僅有1項(xiàng)指標(biāo)升高，其與正常值的差值下降≥50%；無效：肝功能指標(biāo)無下降或下降水平未達(dá)到顯效和有效標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 化療后肝損傷患者臨床療效比較

治療1周后，觀察1組患者的總有效率明顯高于對(duì)照1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1化療后肝損傷患者臨床療效比較[例(%)]
Tab1Comparisonofclinicalefficacyinpatientswithliver
damageafterchemotherapy[cases(%)]

組別顯效有效無效總有效觀察1組(n=40)30(75.0)7(17.5)3(7.5)37(92.5)對(duì)照1組(n=40)19(47.5)8(20.0)13(32.5)27(67.5)

2.2 化療后肝功能損傷患者肝功能指標(biāo)變化情況比較

治療前，兩組患者ALT、AST及TBIL水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，兩組患者ALT、AST水平均較治療前明顯下降，且觀察1組患者明顯低于對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

組別時(shí)間ALT/(U/L)AST/(U/L)TBIL/(μmol/L)觀察1組(n=40)治療前144.9±36.4105.3±28.117.2±6.2治療后47.7±32.1?#38.3±29.0?#15.7±3.1對(duì)照1組(n=40)治療前151.4±34.6107.5±23.617.6±5.7治療后69.2±43.6?54.6±25.8?16.0±4.0

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

Note：vs. before treatment,*P<0.05；vs. the control group,#P<0.05

2.3 再次化療患者肝損傷情況比較

保肝治療后，49例顯效(肝功能恢復(fù)正常)患者再次給予化療后以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察2組25例和對(duì)照2組24例，觀察2組患者的肝損傷率為12.0%(3/25)，明顯低于對(duì)照組的37.5%(9/24)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng)

治療過程中，所有患者的血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)及心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，未發(fā)現(xiàn)血壓升高、水鈉潴留等不良反應(yīng)。顯效患者再次化療期間，由于化療藥干擾，未進(jìn)一步監(jiān)測(cè)其他藥品不良反應(yīng)。

3 討論

在臨床上，相當(dāng)一部分患者的藥物性肝損傷是由化療藥引起的[4]。近年來，全球多個(gè)國(guó)家對(duì)不同種類的化療藥引起的肝損傷提出了預(yù)警[5]。研究結(jié)果表明，化療藥所致肝損傷主要是由于藥物及其代謝產(chǎn)物引起的，其機(jī)制為：藥物經(jīng)代謝產(chǎn)生親電子產(chǎn)物及超氧化離子，通過共價(jià)結(jié)合及促使脂質(zhì)過氧化損傷肝細(xì)胞膜和肝線粒體，微粒體膜引起細(xì)胞損傷，藥物代謝產(chǎn)物引起肝細(xì)胞損傷等[6]。異甘草酸鎂為第4代甘草酸制劑，為單一的18α-異構(gòu)體甘草酸，是肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用[7]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，該藥對(duì)D-氨基半乳糖及CCl4引起的急性肝損傷有保護(hù)作用，作用機(jī)制可能是通過抗脂質(zhì)過氧化、提高肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，抑制自由基NO生成，減少NK-B過度表達(dá)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)肝細(xì)胞[8-9]；同時(shí)，其能夠促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，抑制肝星形細(xì)胞的形成而抑制肝纖維化的發(fā)生[10]。還原性谷胱甘肽是自然界廣泛存在的含有巰基的三肽，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，該藥是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝[11]；能激活體內(nèi)疏基酶等，促進(jìn)碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝；還可通過巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，促進(jìn)易代謝的低毒化合物的形成，因此對(duì)部分外源性毒性物質(zhì)具有減毒作用[12-13]。

化療藥致肝損傷的發(fā)生常影響化療周期的順利進(jìn)行，嚴(yán)重的肝損傷會(huì)危及患者生命。本研究結(jié)果顯示，治療1周后，觀察1組患者的總有效率明顯高于對(duì)照1組；兩組患者ALT、AST水平均較治療前明顯下降，且觀察1組患者明顯低于對(duì)照1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。保肝治療后，49例顯效(肝功能恢復(fù)正常)患者再次給予化療后，觀察2組患者的肝損傷率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療過程中，患者均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。表明聯(lián)合用藥具有協(xié)同保肝作用，有利于保證患者化療的順利進(jìn)行，從而進(jìn)一步提高化療療效。

由于藥物性肝損傷分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型，對(duì)于膽汁淤積型的診斷主要依賴直接膽紅素和堿性磷酸酶水平的變化，而本研究入組要求患者TBIL<3倍正常值(堿性磷酸酶指標(biāo)受腫瘤影響[14]及化療影響[15]，亦未作參考)，所納入患者的化療藥致肝損傷以肝細(xì)胞型為主，基本剔除了膽汁淤積型肝損傷患者，因此，異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽能否在膽汁淤積型藥物性肝損傷治療中取得良好的效果，還需后續(xù)的臨床研究。此外，本研究使用的異甘草酸鎂劑量為0.15 g，還原型谷胱甘肽為1.2 g，增加藥物用量能否進(jìn)一步提高療效，減少化療藥致肝損傷的發(fā)生概率，也需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽可在防治化療藥 致肝損傷方面發(fā)揮較好的協(xié)同作用。