毛殼屬真菌感染研究現(xiàn)狀

徐國(guó)波(XU Guo-bo)，周翠瓊(ZHOU Cui-qiong)，王世君(WANG Shi-jun)，周 孟(ZHOU Meng)

(1 貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025； 2 國(guó)家苗藥工程技術(shù)中心 教育部民族藥與中藥開(kāi)發(fā)應(yīng)用工程研究中心，貴州 貴陽(yáng) 550004； 3 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550004)

真菌感染是因一種或多種真菌侵襲導(dǎo)致的疾病，占醫(yī)院感染的29.94%[1-2]。然而，隨著侵入性操作、器官移植、廣譜抗菌藥物和化學(xué)治療藥物應(yīng)用的不斷增加，真菌感染率逐年上升[3]。目前，報(bào)道的真菌感染致病菌有假絲酵母菌、曲霉菌、毛霉菌和隱球菌等菌種[4-5]，其中以假絲酵母菌最常見(jiàn)[6-7]。然而，臨床上仍有少部分真菌感染由于臨床病例收集不集中且報(bào)道較少，導(dǎo)致診斷較為復(fù)雜，甚至因治療不及時(shí)使患者病情惡化，因此，全面掌握相關(guān)病原菌信息是解決治療問(wèn)題的關(guān)鍵。

毛殼菌屬(Chaetomium)真菌隸屬于子囊菌門(Ascomycota)核菌綱(Pyrenomycetes)糞殼目(Sordariales)毛殼菌科(Chaetomiaceae)[8]，是腐生子囊菌中數(shù)量最多和意義較大的類群之一，其主要形態(tài)特征為：子囊果表生，頂端具孔口，表面通常覆有頂生附屬絲和側(cè)生附屬絲；子囊束生，具柄，易消解；子囊孢子單胞，無(wú)隔，形成之初為灰色，成熟后為褐色或灰橄欖色，表面光滑，具有1～2個(gè)明顯的芽孔[9-11]。毛殼屬真菌的種名超過(guò)400個(gè)[12]，廣泛分布于空氣、土壤、植物等[13-15]，其代謝物開(kāi)發(fā)應(yīng)用于農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥領(lǐng)域[16-17]。近年來(lái)，隨著醫(yī)療診斷水平的提高，毛殼菌作為一種真菌感染致病菌報(bào)道逐漸增加。毛殼屬真菌為條件致病真菌，一般感染免疫力低下患者，所致的常見(jiàn)疾病有甲真菌病、暗色絲孢霉病、腹膜透析相關(guān)性腹膜炎、中樞神經(jīng)感染及肺等臟器感染。因該屬真菌作為感染病原體報(bào)道較少，且容易被忽視，常造成嚴(yán)重的后果。本文對(duì)感染前患者基礎(chǔ)疾病、感染后臨床表現(xiàn)以及應(yīng)采取的控制措施進(jìn)行綜述，為臨床預(yù)防和控制毛殼屬真菌感染提供依據(jù)。

1 毛殼屬真菌感染疾病

1.1 甲真菌病 甲真菌病是由皮膚癬菌、酵母菌及霉菌引起的甲板和甲下組織感染[18-19]，一般患者的甲板臨床表現(xiàn)為渾濁、增厚、變色、翹起、表面凹凸不平、萎縮、分離、脫落、鉤甲以及甲溝炎等。毛殼菌屬真菌是引起甲真菌病的致病菌之一，其中球毛殼菌(C.globosum)最常見(jiàn)?；颊吒腥静课灰话銥槟_趾，少數(shù)為手指。臨床上表現(xiàn)為指甲呈褐色或黑色，或指甲上有散在的黑點(diǎn)，甲剝離，甲床角化過(guò)度，甲溝炎等。毛殼屬真菌感染的甲真菌病可發(fā)生在各年齡階段的人群，尤其是有外傷史的人群。采用口服、外用抗生素可治療，已報(bào)道的患者具體感染部位，感染病原菌株及治療方案見(jiàn)表1。

表1 毛殼屬真菌所致甲真菌病病例及治療方案

/:未報(bào)道

1.2 暗色絲孢霉病 暗色絲孢霉病是指由暗色真菌引起的皮膚、皮下組織甚至系統(tǒng)性感染，以皮膚和皮下暗色絲孢霉病最常見(jiàn)[30-32]。1988年Costa等[33]報(bào)道1例由C.globosum引起的皮膚暗色絲孢霉病，該患者是因搬運(yùn)木材時(shí)右手臂受傷，之后出現(xiàn)大小不一的皮損，表現(xiàn)出丘疹、結(jié)節(jié)和結(jié)痂現(xiàn)象，連續(xù)2周每天外用10%的奧昔康唑2次后，皮損愈合。國(guó)內(nèi)報(bào)道的由C.globosum和C.murorum所致的皮膚暗色絲孢霉病，皮損集中于患者四肢、面部等易于搔抓之處，表現(xiàn)為暗紅色結(jié)節(jié)及邊緣清楚的斑塊，表面覆有少量緊密黏著的白色鱗屑，也有類似上例報(bào)道的結(jié)節(jié)和結(jié)痂[34-35]。近10年，中國(guó)[36]、意大利[37]、印度[38]、馬來(lái)西亞[39]等國(guó)家都相繼報(bào)道過(guò)由C.globosum、C.strumarium引起皮膚、皮下組織感染。系統(tǒng)性暗色絲孢霉病多由皮膚、皮下組織感染經(jīng)血行播散所致，可累及肺、骨骼、腦、肝、脾等，常表現(xiàn)為化膿性、肉芽腫性炎性損害，可有組織壞死[30]。免疫缺陷者毛殼菌系統(tǒng)性感染后甚為嚴(yán)重。1989年Anandi等[40]報(bào)道1例由球毛殼菌所致的腦暗色絲孢霉病，患者在腎移植2個(gè)月后出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視力模糊、行走困難，后來(lái)發(fā)展為左側(cè)偏癱，右上第七神經(jīng)麻痹,昏迷，最終死于腦膿腫。此后，因免疫力受損并由毛殼菌感染所致暗色絲孢霉病病例報(bào)道逐漸增多(見(jiàn)表2)[41-46]。該類系統(tǒng)性暗色絲孢霉病大多因器官移植使免疫力降低，且均涉及腦、肺等重要臟器的感染，患者預(yù)后差，病死率高。

表2 毛殼屬真菌所致的暗色絲孢霉病病例及治療方案與預(yù)后

/：未報(bào)道

1.3 腹膜透析相關(guān)性腹膜炎 腹膜透析相關(guān)性腹膜炎以細(xì)菌性腹膜炎(bacterial peritonitis，BP)較常見(jiàn)，真菌性腹膜炎(fungal peritonitis，F(xiàn)P)相對(duì)少見(jiàn)(占所有腹膜炎的1%～15%)，但與前者相比，F(xiàn)P有較高的病死率[47-48]。Febré等[49]隨機(jī)對(duì)49瓶腹膜透析液進(jìn)行微生物檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)2%的微生物污染是由C.globosum引起的，提示可能引起外源真菌感染性腹膜炎。Baer等[50]回顧昆士蘭地區(qū)1998—2010年384例腹膜炎，真菌感染患者中約10%由毛殼菌屬真菌引起。根據(jù)腹膜透析相關(guān)性腹膜炎治療指南，F(xiàn)P一旦明確診斷后，應(yīng)盡早拔管，以保護(hù)腹膜功能和降低患者病死率。

1.4 肺部真菌感染 肺部真菌感染是由真菌感染引起的支氣管-肺部疾病，占內(nèi)臟真菌感染的60%以上[51]。感染途徑有內(nèi)源性感染、外源性感染和繼發(fā)侵襲性感染。當(dāng)患有基礎(chǔ)病，如血液病、惡性腫瘤及器官移植等導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下的疾病時(shí)，可增加肺部真菌感染的機(jī)會(huì)[52]。1996年Yeghen等[53]報(bào)道1例急性骨髓白血病患者，盡管注射了兩性霉素B進(jìn)行預(yù)防，仍發(fā)生由C.globosum引起的典型肺部感染；此后又報(bào)道患有韋格納肉芽腫病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者發(fā)生由C.globosum導(dǎo)致的侵襲性肺部感染，使用脂質(zhì)體兩性霉素B和伏立康唑成功治愈[54]。Wang等[55]從1例老年患者的多份氣管吸出物中分離出C.atrobrunneum和煙曲霉菌，最后診斷為肺部毛殼菌和煙曲霉混合感染，且C.atrobrunneum為主要致病菌，體外測(cè)定伏立康唑和兩性霉素B對(duì)C.atrobrunneum具有較高的敏感性，MIC分別為0.75和0.064 μg/mL[56]。

1.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染 毛殼屬真菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染報(bào)道較少。1995年Abbott等[57]報(bào)道3例由C.strumarium導(dǎo)致的腦膿腫，患者均有靜脈吸毒史，因免疫力降低，條件致病菌感染機(jī)會(huì)的增加所致。2005年又發(fā)現(xiàn)1例有靜脈吸毒史的25歲美國(guó)年輕男子因C.strumarium引起的致命的腦部原發(fā)感染[58]。Thomas等[59]報(bào)道1例由C.atrobrunneum引起的腦膿腫，感染發(fā)生在骨髓移植后。Waqas等[60]報(bào)道1例免疫力正常的女性因毛殼屬真菌引發(fā)腦部感染，后來(lái)發(fā)展為多發(fā)性膿腫。上述患者在發(fā)現(xiàn)真菌感染后，均使用兩性霉素B、伏立康唑等抗真菌治療，但因自身免疫力下降及感染部位特殊，所有患者均死亡。

1.6 眼部真菌感染 眼部真菌感染是一種致盲率較高的眼部疾病，最常見(jiàn)的是角膜真菌感染，占感染性角膜炎的50%以上，其病因有眼部外傷史(尤其是植物性外傷史)、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物濫用、長(zhǎng)期佩戴角膜接觸鏡、既往有眼表疾病或全身免疫力低下等因素[61-62]。Kaliamurthy等[63]報(bào)道1例毛殼菌屬真菌導(dǎo)致的角膜炎，患者被干草損傷右眼后發(fā)生感染，表現(xiàn)為角膜潰瘍和前房積膿，視力降低，給予局部那他霉素和環(huán)噴托酯滴眼液，4周后癥狀消失。Tabbara等[64]報(bào)道1例霍奇金淋巴瘤和再生障礙性貧血的11歲男性患兒，在造血干細(xì)胞移植后(且接受全身類固醇和環(huán)孢霉素治療2個(gè)月)出現(xiàn)視力下降，被診斷為由C.atrobrunneum引起的視網(wǎng)膜炎，接受靜脈注射伏立康唑，病情改善。Balne等[65]報(bào)道由C.atrobrunneum導(dǎo)致的真菌性角膜炎，患者無(wú)外傷史，在給予外用那他霉素和口服酮康唑后，癥狀消失。

2 結(jié)束語(yǔ)

毛殼屬家族屬于子囊菌亞門中的一員，以往少見(jiàn)其有致病性。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)其為真菌病的新條件致病菌。由于此類真菌引起的感染難于診斷，容易被忽視，又因其病例較少，故所引起的感染危害更大[66-67]。因此，提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)毛殼菌屬真菌及其感染危害性的認(rèn)識(shí)是預(yù)防和診斷該類疾病的前提。

在臨床上，除了采用常規(guī)的真菌感染診斷方法，如直接涂片法、真菌培養(yǎng)法及病理學(xué)組織檢查等，應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代診斷技術(shù)，如G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)及聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)進(jìn)行辨識(shí)，為真菌感染治療方案提供可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)[68-69]。迄今，抗菌藥物治療仍然是臨床上感染類疾病治療的重要手段，但由于抗真菌藥物的種類不斷增多和大量不合理使用，真菌耐藥現(xiàn)象給臨床治療帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。藥敏試驗(yàn)是臨床合理選擇抗菌藥物的重要依據(jù)[70]。如有藥物敏感性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C.globosum和C.brasiliense對(duì)唑類抗真菌藥物(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑)和丙烯胺類藥敏感[20,26,36]，而對(duì)5-氟胞嘧啶和氟康唑耐藥[71]。

總之，毛殼屬真菌因種類繁多，并且各患者的基礎(chǔ)病不同，導(dǎo)致毛殼屬真菌感染疾病種類錯(cuò)綜復(fù)雜。本文僅對(duì)已報(bào)道的毛殼屬真菌感染進(jìn)行總結(jié)，為醫(yī)務(wù)人員了解該類真菌感染疾病奠定基礎(chǔ)。