Lp-PLA2及cIMT在非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者風(fēng)險(xiǎn)分層中的預(yù)測(cè)價(jià)值

王豐云，湯建民，季瑩瑩，楊雁華，宿東升，朱銀川，趙一品，來桂棵，王順利

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南鄭州 450014

非ST段抬高型急性冠脈綜合征 （non-ST elevation acute coronary syndrom，以下簡稱NSTE-ACS），是冠心病中一類起病較急，臨床預(yù)后較差的急危重癥，對(duì)其進(jìn)行早期診斷、準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層，是制定治療決策的重要前提，這將對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生重要影響。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，以下簡稱Lp-PLA2）被認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)，可作為冠心病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[1-3]。同時(shí)有臨床研究[4]證實(shí)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid artery intima-media thickness，以下簡稱cIMT）在一定程度上能夠反映動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重程度和范圍，臨床上可作為評(píng)估冠心病病情程度的指標(biāo)。該研究納入了自2015年9月—2016年12月就診于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科及CCU的NSTE-ACS患者96例，分析其與SAP組及對(duì)照組之間血清Lp-PLA2水平、cIMT值的差異，探討其與NSTE-ACS患者GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性，了解其在NSTE-ACS患者風(fēng)險(xiǎn)分層中的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)選取就診于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科及CCU，行心電圖、血生化指標(biāo)檢查、冠脈造影確診冠心病患者142例，其中不穩(wěn)定型心絞痛組（UAP）54例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）組42例，穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris,以下簡稱 SAP）組46例，另連續(xù)選取同時(shí)段住院行冠脈造影冠脈狹窄小于50%且排除冠心病診斷的患者40例為對(duì)照組。入選的患者中男性104例，女性78例，年齡43～84歲，平均(63.9±8.4)歲。合并吸煙史者82例，合并高血壓病者77例，合并糖尿病者48例。該臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在參與臨床試驗(yàn)前都簽訂知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)布的2016非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南[5]：①以加拿大心血管病學(xué)學(xué)會(huì)(CCS)的心絞痛分級(jí) 為判斷標(biāo)準(zhǔn)，NSTE-ACS患者的臨床特點(diǎn)包括：長時(shí)間(＞20 min)靜息性心絞痛；新發(fā)型心絞痛，表現(xiàn)為白發(fā)性心絞痛或勞力型心絞痛(CCS 1I或Ⅲ級(jí))；過去穩(wěn)定性心絞痛最近1個(gè)月內(nèi)癥狀加重，且至少具有CCSIII級(jí)的特點(diǎn)(惡化性心絞痛)。②特征性的心電圖異常包括ST段下移、一過性ST段抬高和T波改變。③心肌酶譜及心肌標(biāo)志物的升高（NSTEMI）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 入選病例排除：①ST段抬高心肌梗死、陳舊性心肌梗死病史、急性或慢性心力衰竭；②原發(fā)性心肌病、心內(nèi)膜炎、重度瓣膜??；③冠狀動(dòng)脈炎等可引起冠狀動(dòng)脈非粥樣硬化性狹窄及其他全身性免疫疾?。虎?周內(nèi)各種急慢性感染；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全(如轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限值的2倍；肌酐清除率＜50 mL／min)；⑥惡性腫瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 記錄患者年齡、性別，吸煙史、現(xiàn)病史及既往病史，測(cè)量體溫、呼吸、心率、血壓等生命體征指標(biāo)，同時(shí)測(cè)定身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)。

1.2.2 血生化樣本采集與檢測(cè) 所有患者入院第2天清晨空腹采集肘正中靜脈取血5 mL，3 000 r/min常溫離心15 min，分離血清，分裝后置于-80℃ 恒溫冰箱保存，由該院檢驗(yàn)科進(jìn)行肝功、腎功、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、心肌酶譜、心肌標(biāo)志物、高敏C反應(yīng)蛋白 （Hs-CRP）、N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）等指標(biāo)檢測(cè)。

1.2.3 血清Lp-PLA2水平檢測(cè) 所有患者造影術(shù)前采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定Lp-PLA2含量，試劑盒由中美合資天津康爾克生物科技有限公司所提供，檢測(cè)過程均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.4 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度測(cè)定 患者取平臥位，由本院經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資超聲科醫(yī)師測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 （intima media thickness of carotid artery,cIMT），取頸總動(dòng)脈分叉前1cm處的血管內(nèi)膜中層厚度作為測(cè)量區(qū)域，比較雙側(cè)cIMT值大小，取其較大者作為最終的cIMT值。

1.2.5 冠狀動(dòng)脈造影檢查 所有患者以Seldinger法行橈動(dòng)脈穿刺，選擇性行左右冠狀動(dòng)脈造影，多體位投照。造影結(jié)果由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科?？漆t(yī)師在不知患者分組情況下評(píng)定。冠狀動(dòng)脈狹窄病變的程度應(yīng)用狹窄直徑來表示，即以緊靠著狹窄段近端和遠(yuǎn)端的“正?！毖軈^(qū)的冠脈直徑作為100%。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影判斷，冠脈分為左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠狀動(dòng)脈（RCA）至少有1支冠狀動(dòng)脈直徑減少達(dá)到50%以上視為冠狀動(dòng)脈狹窄。

1.2.6 NSTE-ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層 風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)采用2016年中國非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南[5]推薦的全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)評(píng)分（GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)）及心肌梗死溶栓治療評(píng)分（TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)）對(duì)NSTE-ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，根據(jù)各患者GRACE總積分將其分為低、中、高?；颊?GRACE:≤108 分為低危，109～140 分為中危，≥141分為高危)，根據(jù)各患者TIMI總積分將其分為低、中、高?；颊?GRACE:0～2分為低危，3～4分為中危，5～7 分為高危)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或者單因素方差分析，多重比較選擇LSD-t方法、二元變量相關(guān)分析及多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間基本資料對(duì)比

與對(duì)照組比較，冠心病3組在年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、BMI、TG方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）;冠心病 3 組 TC、LDL-c、Hs-CRP、NT-ProBNP高于對(duì)照組，HDL-c低于對(duì)照組 （P＜0.05）；與SAP組比較，NSTE-ACS兩組在年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、BMI、TG方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）;NSTE-ACS 兩組 TC、LDL-c、Hs-CRP、NT-ProBNP高于 SAP組，HDL-c低于 SAP組（P＜0.05）；見表 1、表 2。

表1 各組間計(jì)量資料比較（±s）

表1 各組間計(jì)量資料比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.01,bP＜0.05;與 SAP 組比較，cP＜0.01,dP＜ 0.05。

基本資料 N S T E M I組 U A P組 S A P組 N C組年齡（歲）B M I（k g/m 2）T G(m m o l/L)T C(m m o l/L)L D L-C(m m o l/L)H D L-C(m m o l/L)H S-C R P(m g/L)N T-P r o B N P(p g/m L)6 5.8±9.4 2 4.5 2±1.8 1 1.8 5±0.3 4（5.1 0±0.9 4）ac（3.0 1±0.5 3）ac（0.9 9±0.1 4）ac（3.9 7±2.1 2）ac（1 5 2 9.6 7±9 2 3.9 1）ac 6 2.7±7.6 2 4.4 1±2.3 4 1.9 4±0.3 5（4.7 3±0.8 6）ad（2.8 1±0.5 3）ad（1.1 2±0.1 9）ac（3.4 4±1.6 0）ad（7 2 5.0 2±4 3 4.8 6）ad 6 4.7±7.7 2 3.7 5±1.6 9 1.7 5±0.3 2（4.3 6±0.9 7）b（2.6 0±0.5 2）b（1.3 5±0.2 9）a（2.9 3±1.4 7）b（3 4 7.8 5±3 5 1.4 2）b 6 2.4±7.9 2 4.1 2±1.4 4 1.8 4±0.2 9 3.9 3±0.7 3 2.3 2±0.3 7 1.5 7±0.2 6 2.1 7±1.3 7 2.1 7±1.3 7

表2 各組間計(jì)數(shù)資料比較[n(%)]

2.2 各組間血清Lp-PLA2水平及cIMT值對(duì)比

與對(duì)照組比較，冠心病3組血清Lp-PLA2水平、cIMT值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；與SAP組比較，NSTE-ACS兩組血清Lp-PLA2水平、cIMT值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；見表 3。

表3 各組間血清Lp-PLA2水平、cIMT值比較（±s）

表3 各組間血清Lp-PLA2水平、cIMT值比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.01,bP<0.05;與 SAP 組比較，cP＜0.01。

指標(biāo) N S T E M I組 U A P組 S A P組 N C組L p-P L A 2(μ g/L)c I M T(m m)（1 6 4.1±1 4.6）ac（1.5 1±0.1 5）ac（1 4 9.2±2 0.1）ac（1.4 2±0.1 4）ac（1 2 6.5±2 4.4）a（1.3 5±0.1 2）b 1 0 7.5±1 4.3 1.2 8±0.9 7

2.3 血清Lp-PLA2水平、cIMT值與GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的Spearman相關(guān)性分析

NSTE-ACS患者血清Lp-PLA2水平與GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有相關(guān)性 （r=0.360、P<0.001；r=0.518、P<0.001）；NSTE-ACS 患者 cIMT 值與GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有相關(guān)性（r=0.190、P=0.036；r=0.252、P=0.005）；見表 4。

表4 血清Lp-PLA2水平、cIMT值與各積分系統(tǒng)的相關(guān)性分析

2.4 NSTE-ACS的單因素及多因素Logistic回歸分析

采用Logistic回歸模型進(jìn)行NSTE-ACS的單因素及多因素分析。單因素回歸分析顯示，TG、TC、LDL-c、HDL-c、Hs-CRP、NT-ProBNP、Lp-PLA2、cIMT是NSTE-ACS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P<0.05）（表 5）。將以上篩選出的危險(xiǎn)因素作為自變量納入Logistic多因素回歸分析，結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素包括：Lp-PLA2（P<0.001，OR=1.049，95%CI：1.025～1.074），NTProBNP（P<0.001，OR=1.002，95%CI：1.025～1.074）（表6）。結(jié)果顯示 NT-ProBNP、Lp-PLA2水平是 NSTEACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P<0.01）。

表5 NSTE-ACS的單因素Logistic回歸分析

表6 NSTE-ACS的多因素Logistic回歸分析

3 討論

目前研究[6-7]公認(rèn)動(dòng)脈粥樣硬化是一類與炎癥密切相關(guān)的疾病，并認(rèn)為慢性炎癥反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生、發(fā)展、斑塊破潰和血栓形成的全過程。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)作為一種新型的血清炎癥標(biāo)志物，在血循環(huán)中約70%與低密度脂蛋白結(jié)合，剩余30%與高密度脂蛋白、極低密度脂蛋白結(jié)合，以復(fù)合體的形式在血漿趨化因子的誘導(dǎo)下隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)至受損的血管內(nèi)膜，催化水解血管內(nèi)膜中的氧化卵磷脂，生成促炎介質(zhì)，刺激巨噬細(xì)胞增殖、遷移、吞噬氧化型低密度脂蛋白演變?yōu)榕菽?xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，并通過炎癥細(xì)胞趨化，產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，誘導(dǎo)斑塊不穩(wěn)定化[8]；國外大量的臨床試驗(yàn)研究[8-9]也發(fā)現(xiàn)：Lp-PLA2參與斑塊的易損性，特別是從纖維帽到纖維斑的破裂，其濃度或活性水平升高可以獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Garza等人[10]的調(diào)查研究顯示，LP-PLA2與心血管疾病明顯相關(guān)，其評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)分層的作用在校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后未受明顯影響。該研究中，比較4組血清Lp-PLA2水平的均值，NSTEMI組＞UAP組＞SAP組＞對(duì)照組，且在校正年齡、性別、高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)心血管病危險(xiǎn)因素的影響后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述的研究基本一致，說明Lp-PLA2對(duì)冠心病的病情判斷具有一定的價(jià)值，在一定程度上與冠心病的病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

臨床研究[4]發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中，內(nèi)膜常最先累及，其早期的特征性變化為動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增厚。頸動(dòng)脈在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展過程中較早受累，是早期動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)好發(fā)部位，且其與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成有著相同的病理生理基礎(chǔ)，因此，cIMT可作為預(yù)測(cè)冠心病患者冠脈病變程度的 “窗口”[11]。同時(shí)有研究[12]表明，cIMT是冠心病獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，其與冠心病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于cIMT的對(duì)心血管事件預(yù)測(cè)的薈萃分析[13]提示：在校正傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素后，cIMT值每增加0.1 mm，心肌梗死和腦卒中的的相對(duì)危險(xiǎn)度相應(yīng)程度的升高，OR值分別為 1.15（95%CI1.12～1.17）和1.32（95%CI1.27～1.38）。 該研究中，比較 4 組血清cIMT值的均值，NSTEMI組＞UAP組＞SAP組＞對(duì)照組，且在校正年齡、性別、高血壓、糖尿病等因素的影響后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述的國內(nèi)外研究基本一致，提示cIMT也可作為預(yù)測(cè)NSTE-ACS患者發(fā)生急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。同時(shí)該研究也進(jìn)一步分析Lp-PLA2與cIMT值之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)兩者有著顯著的正相關(guān)性，這也證實(shí)了Lp-PLA2參與了動(dòng)脈硬化病變產(chǎn)生和進(jìn)展的過程[14-15]。

非ST段抬高型急性冠脈綜合征是冠心病中的一類危重癥，起病急，預(yù)后較差[16-17]，2016年中國非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南也推薦對(duì)NSTE-ACS患者進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)分層以決策治療及評(píng)估預(yù)后（I，B）。目前的多項(xiàng)大規(guī)模研究也認(rèn)定，GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)及TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)可用來指導(dǎo)ACS患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，預(yù)估其臨床預(yù)后，并提倡根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層的不同選擇適宜的治療策略[18-19]，2016年中國非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南也將這兩項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)作為NSTE-ACS患者缺血風(fēng)險(xiǎn)分層的工具。該研究籍此分析了GRACE積分、TIMI積分與血清Lp-PLA2水平及cIMT值之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平與GRACE積分、TIMI積分均呈正相關(guān)性（r=0.360、P<0.001；r=0.518、P<0.001），cIMT 值 與GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有相關(guān)性（r=0.190、P=0.036；r=0.252、P=0.005），因此可得出血清 Lp-PLA2水平及cIMT值可用作NSTE-ACS患者風(fēng)險(xiǎn)分層的臨床觀測(cè)指標(biāo)。更難能可貴的是，以NSTE-ACS作為因變量，行多因素Logistic回歸分析，在校正多種混雜因素的影響后，Lp-PLA2能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)NSTE-ACS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) （B=0.048，P<0.001，OR=1.049，95%CI：1.025～1.074），未來其在NSTE-ACS早期診斷及風(fēng)險(xiǎn)分層中有較好的應(yīng)用前景。

該研究結(jié)果提示血清Lp-PLA2及cIMT作為冠心病的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，能夠預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，兩者具備一定的相關(guān)性，可增強(qiáng)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的能力，尤其是在合并危險(xiǎn)因素不多，冠心病癥狀不典型的患者中更有意義，且其作為臨床工作中簡便易行無創(chuàng)檢查，安全性高，經(jīng)濟(jì)效益較高，未來在NSTE-ACS早期診斷及風(fēng)險(xiǎn)分層中有較好的應(yīng)用前景。