溫經(jīng)通絡(luò)方治療寒凝血瘀型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對(duì)血清炎性因子表達(dá)的影響

唐 芳 周 靜 陳琳英 盧向陽 蘭維婭 李 宇

(貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，貴州 貴陽 550001)

膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨丟失、軟骨下骨硬化、骨贅形成為主要病理表現(xiàn)的慢性進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)病，老年人及肥胖患者為高發(fā)人群〔1〕，臨床上主要表現(xiàn)為疼痛、腫脹、彈響、積液，甚至關(guān)節(jié)僵硬、畸形等。迄今為止，KOA沒有特異性治療方法，臨床上多采用口服消炎鎮(zhèn)痛藥、理療、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等方法緩解癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，后期控制不佳可能采用手術(shù)治療，但關(guān)節(jié)損傷很難逆轉(zhuǎn)，且存在病情進(jìn)展反復(fù)、手術(shù)治療費(fèi)用高等難題。

KOA屬中醫(yī)的“膝痹”、“痛痹”、“鶴膝風(fēng)”等范疇。中醫(yī)辨證治療指導(dǎo)下的中藥治療具有一定的優(yōu)勢(shì)，在臨床實(shí)踐中我們體會(huì)到大多數(shù)KOA患者存在“寒凝血瘀”證候。溫經(jīng)通絡(luò)方是課題組長(zhǎng)期用于治療骨痹的臨床經(jīng)驗(yàn)方，對(duì)改善KOA關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能等具有良好臨床療效，但是中藥治療KOA機(jī)制尚不清楚。目前研究表明，KOA的發(fā)病與機(jī)體炎癥因子水平密切相關(guān)，炎癥因子的釋放可加快關(guān)節(jié)軟骨的破壞〔2〕。因此，本研究擬觀察溫經(jīng)通絡(luò)方治療寒凝血瘀型KOA的臨床療效及對(duì)炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1對(duì)象 選取貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院部及門診2015年1月至2017年1月診斷為KOA且經(jīng)中醫(yī)四診辨證后契合寒凝血瘀型患者96例。采取隨機(jī)數(shù)字表分配原則分為治療組及對(duì)照組，每組48例。兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、病程、Kellgren-Lawrence(K-L)〔3〕分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組基本資料比較

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)關(guān)于KOA的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，X線檢查K-L分級(jí)符合Ⅰ～Ⅲ級(jí)者。中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔5〕相關(guān)內(nèi)容：主癥：①膝關(guān)節(jié)刺痛、痛有定處且得溫痛減，遇寒加重；②關(guān)節(jié)活動(dòng)不利、活動(dòng)后疼痛加?。虎鄄糠钟嘘P(guān)節(jié)腫脹、僵硬。次癥：①膝關(guān)節(jié)冷痛，夜晚加重；②舌：舌質(zhì)紫暗，舌體或有瘀斑；③脈：脈細(xì)澀。滿足主癥2項(xiàng)、次癥1項(xiàng)，或者滿足主癥1項(xiàng)、次癥2項(xiàng)者納入?；颊呔弦陨现?、西醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)，且近1個(gè)月內(nèi)未予其他治療，并在知情同意書上簽字。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 膝關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重障礙，影像學(xué)檢查提示嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形、骨質(zhì)塌陷者；下肢骨折使關(guān)節(jié)不穩(wěn)定或關(guān)節(jié)平臺(tái)不平者，或已行膝關(guān)節(jié)手術(shù)者；合并心、腎、肝功能不全并影響到關(guān)節(jié)者；合并全身性感染性疾病或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者；在治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不適或其他因素導(dǎo)致不能完成臨床實(shí)驗(yàn)者。

1.2治療方法

1.2.1治療組 溫經(jīng)通絡(luò)方藥物組成：桂枝10 g，白術(shù)15 g，獨(dú)活10 g，木瓜10 g，當(dāng)歸6 g，大血藤15 g，透骨草15 g等，加水500 ml 浸泡半小時(shí)，煮沸半小時(shí)，取汁150 ml；再加水300 ml煎煮取汁150 ml，把兩次煎取藥液混合，分早、晚2次溫服，4 w為1個(gè)療程。

1.2.2對(duì)照組 口服骨力膠囊(貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20027661)每次3粒，每日3次，4 w為1個(gè)療程。

治療前測(cè)定相關(guān)指標(biāo)，治療1個(gè)療程后對(duì)兩組進(jìn)行療效評(píng)價(jià)和相關(guān)指標(biāo)測(cè)定。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔5〕關(guān)于骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則進(jìn)行設(shè)定：臨床控制：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，癥狀積分減少≥95%。顯效：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，癥狀積分減少≥70%但<95%。有效：疼痛等癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，癥狀積分減少≥30%但<70%。無效：疼痛等癥狀與關(guān)節(jié)活動(dòng)改善不明顯，癥狀積分減少<30%?？傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))×100%/總例數(shù)。

1.3.2疼痛評(píng)分 采取視覺模擬評(píng)分(VAS)，用一長(zhǎng)10 cm的直線，從左到右標(biāo)記數(shù)字0～10，0代表無疼痛，10代表最劇烈的疼痛。病人在這條直線上標(biāo)出他此時(shí)疼痛程度對(duì)應(yīng)的點(diǎn)，以該點(diǎn)對(duì)應(yīng)的數(shù)值表示疼痛評(píng)分。

1.3.3KOA嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(ISOA)〔5〕ISOA分為綜合疼痛或不適、最長(zhǎng)行走能力、日常生活能力三項(xiàng)評(píng)分，能夠客觀評(píng)價(jià)患者的病情恢復(fù)情況，其中每部分最大得分為8分，共24分，分值越大代表病情越重。分級(jí)：輕度(1～4分)、中度(5～7分)、重度(8～10分)、很嚴(yán)重(11～13分)、極嚴(yán)重(14～24分)。

1.3.4實(shí)驗(yàn)室檢查 抽取患者肘靜脈血檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，采用深圳市凱特生物醫(yī)療電子科技有限公司酶標(biāo)儀(設(shè)備型號(hào)：YZB/粵0198-2012)，試劑盒由上海勁馬生物科技有限公司提供，批號(hào)：JM1603230001。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)采取配對(duì)t檢驗(yàn)，療效對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療后治療組臨床控制7例(14.58%)，顯效16例(33.33%)，有效15例(31.13%)，無效10例(20.83%)，總有效率79.17%；對(duì)照組臨床控制3例(6.25%)，顯效10例(20.83%)，有效19例(39.58%)，無效16例(33.33%)，總有效率66.67%。治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組治療前后VAS比較 兩組治療前VAS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表示兩組患者具有可比性。治療后組內(nèi)比較VAS均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明兩組治療方式均能緩解疼痛，其中治療組VAS較對(duì)照組前降低更明顯(P<0.05)，提示治療組效果更好，見表2。

表2 兩組治療前后VAS比較分，n=48)

與本組治療前對(duì)比:1)P<0.05；與對(duì)照組相應(yīng)時(shí)相點(diǎn)對(duì)比：2)P<0.05；下表同

2.3兩組治療前后ISOA比較 兩組治療前ISOA總分及各項(xiàng)評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組患者具有可比性。治療后組內(nèi)比較，ISOA總分及各項(xiàng)評(píng)分均降低(P<0.05)，說明兩組治療均有效。治療后組間比較，治療組疼痛或不適評(píng)分、ISOA總分降低更明顯(P<0.05)，提示治療組治療效果更有優(yōu)勢(shì)，尤其在改善疼痛或不適方面，見表3。

2.4兩組治療前后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較。兩組治療后IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯低于治療前(P<0.05)；且治療后治療組的IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后ISOA比較分，n=48)

表4 兩組治療前后IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

2.5兩組安全性指標(biāo)比較 兩組治療前后均予血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查，結(jié)果均無異常，未見明顯毒副作用。治療組治療期間均未見全身不適，對(duì)照組有1例出現(xiàn)輕度腹脹、反酸不適，服用質(zhì)子泵抑制劑后癥狀緩解，余未見明顯不良反應(yīng)。說明兩組藥物安全性高。

3 討 論

KOA是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性骨關(guān)節(jié)疾病，發(fā)病原因很多，主要與年齡、性別、肥胖、創(chuàng)傷及炎癥等因素密切相關(guān)〔6〕。流行病學(xué)調(diào)查提示，骨關(guān)節(jié)炎的患病率在不同地區(qū)存在差異，但總體均呈增長(zhǎng)趨勢(shì)〔7〕。尋求更有優(yōu)勢(shì)的治療方法也是需要解決的問題。

KOA屬中醫(yī)的“膝痹”、“痛痹”、“鶴膝風(fēng)”等范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早提出致病因素：“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也”，指出外邪致痹的作用。寒濕之邪侵襲機(jī)體，經(jīng)絡(luò)不通，血?dú)獠恍校罘e骨節(jié)，加之KOA多發(fā)生于老年人，臟腑功能漸弱，肝腎虧虛，筋骨失養(yǎng)，故見關(guān)節(jié)疼痛，部位固定，得溫痛減。KOA的發(fā)生除與“寒濕”有關(guān)外，尚與瘀血有直接關(guān)系，也就是說瘀血是KOA發(fā)病的又一重要因素。寒凝血瘀型KOA本質(zhì)上屬“本虛標(biāo)實(shí)”。本研究中溫經(jīng)通絡(luò)方系貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科經(jīng)驗(yàn)效方，方中以桂枝為君，結(jié)合獨(dú)活、白術(shù)溫經(jīng)散寒、除濕通絡(luò)，佐以木瓜舒經(jīng)通絡(luò)、緩解止痛，當(dāng)歸、大血藤補(bǔ)血活血、橫通肢節(jié)，民族中藥透骨草具有祛風(fēng)除濕、活血止痛之效，主要用于風(fēng)寒痹痛，瘡瘍腫痛，筋骨屈伸不利等證〔8〕，作為引藥深入筋骨、關(guān)節(jié)，使藥性直達(dá)病所，全方共湊溫經(jīng)通絡(luò)、祛濕散寒、活血化瘀止痛之效?，F(xiàn)代研究顯示，桂枝、白術(shù)具有顯著鎮(zhèn)痛解痙、抗炎作用〔9，10〕，獨(dú)活、透骨草、木瓜、大血藤雖有效成分不同，但均具有消炎、殺菌、抗氧化、抗腫瘤和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力等功效〔11～17〕。KOA主要病理變化是軟骨細(xì)胞、軟骨下骨及細(xì)胞外基質(zhì)之間代謝失衡，這種失衡多因炎性細(xì)胞因子改變了上述三種結(jié)構(gòu)的代謝平衡，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨丟失、關(guān)節(jié)功能改變。

據(jù)報(bào)道，炎性因子含量增加會(huì)導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)滑膜炎性反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞，增加膝關(guān)節(jié)炎性損傷〔18〕。也有研究表明IL-1β是誘發(fā)KOA的重要原因，表明炎性因子可能與KOA的發(fā)生有很大的相關(guān)性〔19〕。目前已有研究證明中醫(yī)藥能夠有效調(diào)節(jié)部分細(xì)胞因子的表達(dá)〔20〕。因此對(duì)KOA患者血清中炎性細(xì)胞因子的研究已成為熱點(diǎn)之一。

本研究表明，溫經(jīng)通絡(luò)方、骨力膠囊口服均可有效減輕KOA患者的疼痛，改善患者的生活質(zhì)量，但溫經(jīng)通絡(luò)方效果更加明顯；但兩組在改善最長(zhǎng)行走能力、日常生活能力方面無明顯區(qū)別，可能是療程較短等原因所致，對(duì)此，后期可通過延長(zhǎng)治療時(shí)間進(jìn)一步研究溫經(jīng)通絡(luò)方的改善效果。

綜上所述，溫經(jīng)通絡(luò)方、骨力膠囊均可恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能，溫經(jīng)通絡(luò)方治療效果優(yōu)于骨力膠囊，且在臨床癥狀緩解的同時(shí)伴隨血清中炎性因子水平降低，考慮溫經(jīng)通絡(luò)方可能通過調(diào)控血清中炎性因子改善KOA患者的癥狀，這也為KOA的治療提供了思路，在今后的研究中可以通過分子生物學(xué)方法進(jìn)一步解釋溫經(jīng)通絡(luò)方治療KOA的具體機(jī)制。