經(jīng)纖支鏡阿米卡星肺泡灌洗治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌引起呼吸機相關肺炎療效觀察

丘偉杰，池偉文，周向軍（中山大學附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院，廣東梅州514700）

呼吸機相關性肺炎（VAP）是重癥監(jiān)護病房（ICU）常見的醫(yī)院內(nèi)獲得性感染疾病[1]，發(fā)生率隨著呼吸機的廣泛使用而升高，病死率也在逐年上升。國內(nèi)相關研究表明，VAP發(fā)生率高達4.7%～55.8%，病死率為19.4%～51.6%[2]。不管是早發(fā)性VAP，還是晚發(fā)性VAP，病原菌均主要以革蘭陰性菌為主，其中主要包括腸桿菌、不動桿菌，而在腸桿菌中主要為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）腸桿菌，且其細菌檢出率及耐藥菌株均在逐年增加[3]。其對絕大部分抗菌藥物明顯耐藥，但對亞胺培南、哌拉西林/他巴唑坦、阿米卡星相對敏感[4-6]。我國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)監(jiān)測結果顯示，2005—2015年肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率呈快速上升趨勢，已從2005年的3.0%上升至2015年的15.0%[7-8]，全身應用廣譜抗菌藥物，甚至聯(lián)合用藥的臨床效果均不理想，并隨著用藥劑量增加導致肝、腎功能損害發(fā)生率上升。纖維支氣管鏡（纖支鏡）肺泡灌洗可解除氣道阻塞，且能通過局部應用藥物以提高局部肺泡內(nèi)藥物濃度，廣泛用于重癥肺炎等疾病的診治[9-11]，取得了一定的臨床療效。本研究觀察了經(jīng)纖支鏡阿米卡星肺泡灌洗治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌引起的VAP的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2016年2月至2017年2月本院ICU收治的需有創(chuàng)機械通氣治療患者48例作為研究對象，其中男30例，女18例；年齡50～78歲，平均（64.00±11.78）歲。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組24例。2組患者年齡、性別、急性生理和慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）、C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、氧分壓（PAO2）/吸氧濃度（FIO2）、臨床肺部感染評分（CPIS）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究符合醫(yī)院倫理委員會制定的各項倫理學標準，進行相關治療前均按規(guī)定簽署患方知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.1.2 納入標準 （1）年齡大于或等于18歲。（2）VAP診斷標準包括臨床診斷和病原學診斷。臨床診斷標準：氣管插管或氣管切開接受機械通氣48 h后發(fā)生肺炎，與機械通氣前胸部X線片檢查結果比較，出現(xiàn)肺內(nèi)新的浸潤性陰影或原有浸潤陰影擴大，同時，具有下列3項中的2項或以上：①體溫大于38℃或小于36℃；②外周血白細胞計數(shù)水平大于10×109L-1或小于4×109L-1；③氣管支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物[12]。（3）經(jīng)纖支鏡防污染毛刷所獲標本培養(yǎng)的致病菌為產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌。（4）預期生存時間大于7 d。

1.1.3 排除標準 （1）7 d內(nèi)死亡或預計評估不能脫機者；（2）對氨基糖苷類抗菌藥物過敏；（3）既往48 h內(nèi)曾使用氨基糖苷類抗菌藥物；（4）妊娠患者；（5）入院時腎功能不全患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 按指南在抗感染基礎上給予肺保護通氣策略、氣道分泌物引流、液體管理及營養(yǎng)支持，必要時給予血管活性藥物、血液凈化等治療。2組均根據(jù)藥敏試驗結果使用哌拉西林/舒巴坦鈉（湖北威爾曼制藥股份有限公司，批號：151011）4.5 g，每6小時靜脈滴注1次。2組均每天行支氣管肺泡灌洗治療：咪達唑侖（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批號：20151006）2～3 mg靜脈注射鎮(zhèn)靜后，纖支鏡經(jīng)氣管插管進入下呼吸道，先吸除膿性分泌物，然后經(jīng)活檢孔用生理鹽水每次注入10 mL反復灌洗、抽吸直至膿性分泌物清除為止。觀察組用阿米卡星（廣州白云山天心制藥股份有限公司，批號：160103）0.4 g加入生理鹽水10 mL經(jīng)纖支鏡行灌洗后保留于下氣道；對照組則單純行支氣管肺泡灌洗治療，共治療7 d。

1.2.2 觀察指標 記錄2組患者治療前，治療3、7 d后APACHEⅡ、CPIS、PCT水平及治療結束時支氣管肺泡灌洗液細菌學檢查轉陰率，隨訪2組患者平均機械通氣時間、ICU停留時間等。每天早晨采集2組患者靜脈血送本院檢驗科進行肌酐等指標的檢查。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者治療前后APACHEⅡ、CPIS、PCT比較 2組患者治療前APACHEⅡ、CPIS、PCT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；2組患者治療后APACHEⅡ、PCT均明顯改善，且觀察組患者治療后APACHEⅡ、CPIS、PCT改善程度均較對照組顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 2組患者治療前后APACHE Ⅱ、CPIS、PCT比較（±s）

表2 2組患者治療前后APACHE Ⅱ、CPIS、PCT比較（±s）

注：與對照組同時間點比較，aP＜0.05

組別APACHEⅡ（分）CPIS（分）PCT（ng/mL）觀察組（n=24）治療前治療3 d后治療7 d后對照組（n=24）治療前治療3 d后治療7 d后20.57±4.22 16.98±2.28a 13.02±1.83a 9.33±1.45 7.23±1.02a 6.82±1.12a 12.23±4.65 6.98±4.23a 1.12±0.48a 12.56±4.45 7.36±4.25 3.63±2.12 19.78±2.48 17.85±3.47 15.33±3.27 8.96±1.62 7.79±1.05 7.55±1.13

2.2 2組患者平均機械通氣時間、ICU停留時間、細菌培養(yǎng)轉陰率比較 觀察組患者治療結束后支氣管肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌轉陰率明顯高于對照組，平均機械通氣時間、ICU停留時間均較對照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者平均機械通氣時間、ICU停留時間、細菌培養(yǎng)轉陰率比較

2.3 2組患者治療前后肌酐水平比較 觀察組患者治療前肌酐水平為（98.2±24.11）μmol/L，治療 3、7 d后肌酐分別為（106.98±32.28）、（102.32±28.83）μmol/L；對照組患者治療前肌酐為（109.78±22.48）μmol/L，治療 3、7 d后肌酐分別為（114.85±23.47）、（115.33±30.27）μmol/L。2組患者治療前后肌酐比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

氣管插管或氣管切開機械通氣超過48 h的患者發(fā)生的肺炎稱為VAP。流行病學調(diào)查結果顯示，國外VAP發(fā)生率為9.0%～27.0%[13]，國內(nèi)三級甲等醫(yī)院VAP發(fā)生率為39.0%。

VAP可導致患者通氣時間及住院時間延長、臨床結局惡化，且其臨床病死率為20.0%～70.0%[14]。根據(jù)發(fā)生時間早晚分為早發(fā)性VAP和晚發(fā)性VAP，導致不同類型VAP的病原菌不盡相同，早發(fā)性VAP多由敏感菌（如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等敏感的腸道革蘭陰性桿菌引起）。晚發(fā)性VAP很可能是多重耐藥菌所致，包括銅綠假單胞菌、產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等，免疫抑制患者還需考慮被嗜肺軍團菌感染的可能。在過去20年間，各種致病菌也發(fā)生了一定程度的變化[8]。其中，醫(yī)療機構廣泛使用第3代頭孢菌素造成的選擇性壓力是導致腸桿菌增加的主要原因之一。發(fā)生VAP患者機械通氣時間延長，住院時間增加，抗感染藥物暴露壓力增加，直接導致醫(yī)療資源消耗增加，患者家庭經(jīng)濟負擔加重。

臨床診斷VAP基于2個方面[12]：（1）依據(jù)病史（機械通氣48 h以上，有危險因素）、體格檢查和胸部X線片檢查判斷是否存在肺炎；（2）明確感染的病原微生物。因此，臨床高度懷疑VAP時，通過纖支鏡肺泡灌洗液行細菌培養(yǎng)以指導抗菌藥物使用具有重要意義。

VAP的治療包括應用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、物理治療等，其中，應用抗菌藥物治療是核心和關鍵，輔以氣道分泌物引流、物理治療可提高VAP的療效。早期研究發(fā)現(xiàn)、有效治療VAP是醫(yī)院感染管理與控制的難點和重點之一，與此同時，如何及時、有效地進行抗菌藥物治療是挽救患者生命的關鍵。

隨著臨床第3代頭孢菌素及廣譜β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的廣泛使用，產(chǎn)ESBLs革蘭陰性菌（包括產(chǎn)ESBLs肺炎克雷白桿菌及大腸埃希菌）的檢出率不斷增高，從而使臨床對VAP患者的抗感染治療面臨困境，增加了患者病死率；酶抑制復合劑——哌拉西林/舒巴坦鈉等具有明顯抑制細菌產(chǎn)ESBLs的作用，其敏感性較高，可作為首選產(chǎn)ESBLs菌的抗菌藥物；聯(lián)合治療可選擇耐藥率相對較低的阿米卡星局部肺泡灌洗，以減少全身靜脈使用氨基糖苷類抗菌藥物所帶來的藥物不良事件。然而，治療產(chǎn)ESBLs的最后一道防線仍是應用亞胺培南和美羅培南。耿吉青等[15]綜合分析文獻的結果提示，纖支鏡輔助治療VAP較常規(guī)治療手段在臨床總有效率方面更加顯著，同時，其細菌清除率、痰檢陽性率明顯優(yōu)于常規(guī)治療方案。

阿米卡星是目前對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌較敏感的氨基糖苷類抗菌藥物[16-18]；其為濃度依賴性抗菌藥物，組織濃度越高，殺菌效果越強。盡管體外藥敏試驗結果表明，阿米卡星對產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的敏感性較高，但由于VAP患者的氣道存在黏膜水腫，管腔狹窄，膿性分泌物較難排出，且患者血-支氣管屏障距離加大，藥物進入感染部位困難，再加上氨基糖甙類藥物本身在肺組織內(nèi)濃度偏低，為增加局部藥物濃度而加大靜脈給藥劑量往往又面臨較高的腎毒性風險。有證據(jù)表明，靜脈使用氨基糖苷類抗菌藥物會導致重癥患者出現(xiàn)腎功能損害的風險明顯增加[19]，因而限制了阿米卡星在ICU的應用。在臨床工作中，通過增加炎癥部位藥物濃度，特別是霧化抗菌藥物已顯示出一定的效用[20-21]。

近年來，經(jīng)纖支鏡支氣管肺泡灌洗已成為肺部感染治療的新手段。與傳統(tǒng)吸痰方式比較，由于ICU重癥患者體弱、使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物導致咳嗽能力差，普通吸痰方式僅能引流大氣道分泌物，纖支鏡吸痰可在保證機械通氣的同時，深入葉段支氣管，充分引流深部分泌物。張巖鵬等[22]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，纖支鏡吸痰聯(lián)合肺泡灌洗可提高治療VAP的有效率。與傳統(tǒng)治療手段比較，纖支鏡肺泡灌洗可沖洗阻塞的氣管支氣管及黏稠分泌物，通暢氣道；直接將藥物送入感染部位，使感染部位藥物濃度遠超過最低抑菌濃度，提高殺菌效果[23-25]。同時，纖支鏡留取的深部痰標本在進行痰培養(yǎng)檢查后還可為抗菌藥物的治療提供精準治療依據(jù)，使抗菌藥物的治療更規(guī)范，更具有針對性。通過這種方式給藥避免了增加細菌耐藥的發(fā)生同時還降低了藥物全身毒性風險，能降低VAP發(fā)病率及病死率。

CPIS有助于對VAP進行量化診斷，其主要從體溫、血白細胞、痰液性狀、胸部X線片、氧合指數(shù)和半定量培養(yǎng)結果診斷VAP，總分12分，一般以CPIS＞6分作為診斷標準，與“金標準”比較，其診斷敏感度為77.0%，診斷特異度為42.0%[26]。本研究以CPIS評估VAP療效，結果顯示，早期精準給予抗感染治療聯(lián)合纖支鏡阿米卡星肺泡灌洗，可明顯改善VAP患者的CPIS。

本研究在VAP常規(guī)抗感染治療（靜脈使用哌拉西林/舒巴坦鈉）基礎上，通過纖支鏡吸痰清除氣道深部分泌物保持氣道通暢后局部給予阿米卡星支氣管肺泡灌洗，在氣道管理方面加強氣道分泌物的排出，保證氣道通暢，逐漸恢復支氣管排泌功能，提高了局部肺泡內(nèi)藥物濃度以更好地發(fā)揮抗菌藥物的抗菌效果。局部注入阿米卡星，提高了炎癥部位藥物濃度，臨床抗感染效果顯著且使全身使用氨基糖苷類抗菌藥物的不良反應明顯減少。2組患者治療后APACHEⅡ、CPIS、PCT水平均明顯好轉，且觀察組患者改善更為明顯，且肺部產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌清除率也遠高于對照組。提示經(jīng)纖支鏡阿米卡星肺泡灌洗治療產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌引起的VAP效果較好，能達到更高的細菌清除率，縮短患者機械通氣時間及ICU停留時間，提高臨床治愈率，且不增加阿米卡星的腎毒性。但本研究樣本量較小，沒有關注肺部局部使用阿米卡星對肺泡上皮細胞有無損傷，因此，尚需繼續(xù)增加觀察對象或通過多中心大樣本臨床研究證實上述結論。