早期口服左甲狀腺素鈉片對131I致早發(fā)甲狀腺功能減退癥的影響研究*

謝志君，尤真明，李 立（重慶市萬盛經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院甲狀腺?？?00800）

格雷夫斯甲狀腺功能亢進癥（GD）是一類常見的代謝性疾病，至今已有70年歷史的131碘（131I）治療正逐漸為臨床醫(yī)生所接受，但其治療后甲狀腺功能減退癥（甲減）發(fā)生率較高[1-2]；影響了臨床醫(yī)生對治療的推薦及患者對該治療手段的依從性，尤其是早發(fā)甲減的發(fā)生，多認為與治療直接有關(guān)。本研究旨在觀察早期口服小劑量左甲狀腺素鈉片，對131I治療甲狀腺功能亢進癥（甲亢）后早發(fā)甲減發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2016年7月本院甲狀腺專科門診收治的診斷為GD[1，3]符合同位素治療指征、在征得患者同意后采用131I治療的患者209例，按照拋幣法將正面分為研究組（92例），反面分為對照組（117例）。研究組患者中男29例，女63例；平均年齡（36.46±32.7）歲。對照組患者中男33例，女84例；平均年齡（37.22±30.5）歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 利用公式計算131I投入劑量（μci）=每克甲狀腺組織計劃給藥劑量（μci）×甲狀腺重量（g）/最高攝碘率[3]；參考患者年齡、性別、甲狀腺大小、病程、有無內(nèi)科藥物治療等因素調(diào)劑投入劑量，實際使用治療劑量為 3.0～12.5 mci，平均（6.84±4.89）mci，研究組在一次性131I[碘化鈉（131I）口服液（成都中核高通同位素股份有限公司）]治療后第31天口服左甲狀腺素鈉片（德國默克公司）25μg/d，連續(xù)服用30 d后停藥，對照組只采用131I治療。

1.2.2 觀察指標 利用同一臺甲功儀（安徽中科中佳科學儀器有限公司MN-6110）測定2組患者甲狀腺吸碘率，彩色多普勒超聲（百盛BETTY-70）測定甲狀腺體積大小[利用公式：單葉甲狀腺體積超聲=π/6·L·W·T，計算甲狀腺總體積，計算兩葉加上峽部位總體積，按比重為1.0計算出甲狀腺重量（g）][4-5]；采用化學發(fā)光法（雅培）測定2組患者治療后3、6、12個月游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化酶抗體（TPoAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、促甲狀腺素受體抗體（TRAb）水平等。

1.2.3 療效判定標準[1]參照《131I治療格雷夫斯甲亢指南（2013年版）》的相關(guān)標準：（1）完全緩解（臨床治愈）為隨訪半年以上，患者甲亢癥狀和體征完全消失，血清 FT3、TSH、FT4水平恢復正常；（2）部分緩解為患者甲亢癥狀減輕，體征部分消失，血清FT3、FT4水平明顯降低，但未降至正常水平；（3）無效為患者癥狀和體征均無改善或反而加重，F(xiàn)T3、FT4水平無明顯降低；（4）復發(fā)為131I治療達完全緩解標準后再次出現(xiàn)甲亢癥狀和體征，F(xiàn)T3、FT4水平均再次升高；（5）甲減為131I治療后出現(xiàn)甲狀腺功能降低癥狀和體征，F(xiàn)T3、TSH、FT4水平降低，TSH水平高于正常水平。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療后3、6、12個月甲狀腺功能比較 研究組患者治療后3、6、12個月FT3、FT4水平均稍高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2組患者治療后3、6個月TSH水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者治療后12個月TSH水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療后轉(zhuǎn)歸情況比較 研究組患者治療后3個月復查甲亢發(fā)生率稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；6、12月個復查甲亢發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究組患者治療后3、6個月早發(fā)甲減發(fā)生率均低于對照組，尤其是治療后12個月早發(fā)甲減發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 2組患者治療前，治療后 3、6、12個月TPoAb、TgAb水平及TRAb陰性率比較 研究組患者治療后3、6、12 個月 TPoAb、TgAb 水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組患者治療后3個月復查TRAb陰性率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后6、12個月復查TRAb陰性率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表1 2組患者治療后3、6、12個月甲狀腺功能比較（±s）

表1 2組患者治療后3、6、12個月甲狀腺功能比較（±s）

注：與對照組治療后12個月比較，aP＜0.05

組別n 治療后3個月 治療后6個月 治療后12個月FT3（pmol/L）6.25±2.74 5.85±2.98 FT4（pmol/L）20.27±12.99 19.61±11.39 TSH（μU/L）3.02±2.26a 4.42±3.12 FT4（pmol/L）14.06±9.02 13.08±9.21 TSH（μU/L）2.57±2.41 2.58±2.45 FT3（pmol/L）5.31±2.07 5.07±2.35 FT4（pmol/L）14.58±8.31 13.22±8.90 TSH（μU/L）2.85±2.41 3.61±2.87 FT3（pmol/L）5.35±3.03 4.97±3.36研究組對照組92 117

表2 2組患者治療后轉(zhuǎn)歸情況比較[n（%）]

表3 2組患者治療前，治療后3、6、12個月TPoAb、TgAb水平及TRAb陰性率比較

3 討 論

GD是一種自身免疫性疾病[6]，國內(nèi)外很多研究均表明，經(jīng)131I治療后甲減發(fā)生率較高[7-9]；TPoAb/TgAb對131I治療后甲減發(fā)生有關(guān)的文獻報道較多[10-12]。有文獻報道，經(jīng)131I治療后甲減發(fā)生率不低于50.00%，且具有不可預知性[13]，多認為遲發(fā)甲減干擾因素太多，早發(fā)甲減多與131I治療直接有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者3、6、12個月FT3、FT4水平均稍高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者服藥3個月后甲亢發(fā)生率稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后6、12個月甲亢發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對這種現(xiàn)象作者認為，在治療后3個月復查，原因在于研究組患者在131I治療后第2個月加用左甲狀腺素鈉片25μg/d，而左甲狀腺素鈉片半衰期為7 d左右，治療后第3個月復查時補充的藥物并沒有完全代謝，尚有殘留的可能，由此可能使甲狀腺功能檢測值偏高，但在停用左甲狀腺素鈉片達到10個半衰期后，補充的藥物已代謝干凈，不存在藥物干擾，因此，治療后6、12個月甲亢發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明早期使用左甲狀腺素鈉片并未降低甲亢治愈率。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后3、6個月TSH水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者治療后12個月TSH水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組患者治療后3、6個月早發(fā)甲減發(fā)生率均低于對照組，尤其是治療后12個月早發(fā)甲減發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明早期口服25μg/d左甲狀腺素鈉片有降低早發(fā)甲減發(fā)生率的可能。同時，本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后3個月TPoAb、TgAb水平及TRAb陰性率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后6、12個月TRAb陰性率稍低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與左甲狀腺素鈉片早期能降低患者TPoAb、TgAb水平有關(guān)。

TPoAb、TgAb是甲狀腺濾泡細胞受到131I產(chǎn)生的β射線破壞引起甲狀腺濾泡細胞內(nèi)容物（TPo、Tg等）釋放入血液刺激機體產(chǎn)生自身免疫反應的產(chǎn)物。本研究結(jié)果顯示，研究組患者TPoAb、TgAb水平降低的現(xiàn)象提示早期口服左甲狀腺素鈉片對受到131I輻射的甲狀腺具有保護作用，使甲狀腺組織損傷減輕，TPo等濾泡內(nèi)容物釋放減少，產(chǎn)生的TPoAb、TgAb降低，與國內(nèi)有關(guān)研究結(jié)果類似[14-15]。

TRAb為促甲狀腺素受體抗體，可作為GD的重點篩查指標[16-17]；但GD控制后TRAb會陰轉(zhuǎn)，不會受到左甲狀腺素鈉片的干擾。故作者認為，131I治療后早期予以25μg左甲狀腺素鈉片，可能置換甲狀腺濾泡細胞內(nèi)殘存的碘化鈉（131I）口服液，使131I在甲狀腺組織留存時間縮短，減輕了對甲狀腺濾泡細胞的持續(xù)性輻射損傷，甲狀腺濾泡細胞破壞減少，減少了內(nèi)容物（TPo、Tg等）釋放入血的量，減輕了免疫反應，減少了產(chǎn)生預示甲狀腺功能的因子（TPoAb、TgAb）[11]，由此減輕了細胞毒性 T細胞（或NK細胞）的直接殺傷作用或抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，破壞甲狀腺濾泡的作用，甲狀腺濾泡細胞殘存率增加，從而降低了早發(fā)甲減發(fā)生率；同時，補充甲狀腺激素，可減輕甲狀腺細胞合成負荷，為甲狀腺細胞提供了休養(yǎng)時間，因而表現(xiàn)出保護甲狀腺功能的作用。

綜上所述，采用131I治療后，早期予以25μg/d左甲狀腺素鈉片短期使用，不但未降低甲亢治愈率，且具有降低早發(fā)甲減發(fā)生率的可能性。但本研究樣本量較少，隨訪時間較短，是否有利于降低遲發(fā)甲減發(fā)生率尚不明確，還需大量的臨床研究證實。