右美托咪定對(duì)膿毒癥患者心肌損傷影響的meta分析*

劉欣，周發(fā)春△，劉筑，王熙宇（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，重慶40006；.武警重慶總隊(duì)醫(yī)院，重慶40006）

膿毒癥主要是由感染及廣泛組織損傷引起的全身性炎癥反應(yīng)，以炎癥細(xì)胞的激活和炎癥細(xì)胞釋放大量炎性細(xì)胞因子為主要特征[1]，由于炎性反應(yīng)失控，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的自身損傷[2-3]。重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的膿毒癥患者常合并多器官功能損傷，膿毒癥心肌損傷在ICU中具有較高發(fā)病率，據(jù)統(tǒng)計(jì)約為50%，其是導(dǎo)致患者休克及多器官功能衰竭的主要原因，可使患者病死率增加至70%[4]。在重癥膿毒癥患者的臨床救治過程中常涉及多種治療手段，一些有創(chuàng)操作及疾病本身會(huì)給患者帶來不適及疼痛感，因此，必要的鎮(zhèn)靜治療顯得尤為重要[5]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及抑制交感神經(jīng)興奮性等作用，且對(duì)呼吸的抑制作用輕微[6]。近年來，有研究表明，右美托咪啶具有抗感染及潛在的器官保護(hù)作用[7]。本研究采用meta分析方法，綜合多項(xiàng)研究樣本進(jìn)一步評(píng)價(jià)了右美托咪定保護(hù)膿毒癥患者心肌損傷的作用，旨在為其臨床應(yīng)用提供一定的循證支持。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）比較右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物預(yù)后差異的臨床研究；（2）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究；（3）研究對(duì)象為成人；（4）干預(yù)措施為采用右美托咪定（研究組）和其他鎮(zhèn)靜藥物（對(duì)照組）進(jìn)行干預(yù)。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無對(duì)照的臨床試驗(yàn)；（2）歷史性對(duì)照臨床試驗(yàn)；（3）前后交叉臨床試驗(yàn)。

1.1.3 文獻(xiàn)檢索 通過計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的比較右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥患者心肌損傷的臨床研究文獻(xiàn)。此外，研究人員還手動(dòng)檢索相關(guān)會(huì)議記錄、專題論文文集，所檢索到文章的參考文獻(xiàn)也作為檢索來源，同時(shí)，盡量聯(lián)系作者以獲取更全面的資料。檢索語種為中、英文。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中 國(guó) 知 網(wǎng)（CNKI）、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CMCC）等，檢索截止時(shí)間為2017年12月。中文檢索詞：右美托咪定、膿毒癥和心肌損傷。英文檢索詞：Dexmedetomidine，Sepsis和 Myocardial injury。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 由參與本研究的2名作者瀏覽檢索到的所有文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，排除明顯不相關(guān)的研究。獨(dú)立閱讀可能相關(guān)的文獻(xiàn)全文，參照之前設(shè)定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)決定是否納入該文獻(xiàn)。如果存在爭(zhēng)議，則由第3名作者協(xié)助評(píng)估，協(xié)商后達(dá)成一致。通過仔細(xì)閱讀全文，提取以下研究數(shù)據(jù)：試驗(yàn)時(shí)機(jī)、受試者、受試者納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施及結(jié)局等。然后由參與本研究的2名作者使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)表評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，如是否采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）、是否隨機(jī)化隱藏、試驗(yàn)干預(yù)及結(jié)局評(píng)估是否采用盲法、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的處理、有無選擇性報(bào)道、是否有提前終止試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)、研究組與對(duì)照組研究基線是否均衡、是否有來自贊助機(jī)構(gòu)的偏倚等。如果參與本研究的2名作者在文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)過程中存在異議，則咨詢第3名作者協(xié)議得出結(jié)果。

1.2.2 觀察指標(biāo) 記錄患者鎮(zhèn)靜治療24 h后超敏肌鈣蛋白 （IUltra-TnI）水平，鎮(zhèn)靜治療24、48、72 h后N端前腦鈉肽（NT-proBNP）水平，鎮(zhèn)靜治療72 h后急性生理和慢性健康估測(cè)評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）、ICU住院時(shí)間及28 d病死率等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析，結(jié)局為二分類變量則采用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI）表示，連續(xù)性變量則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或標(biāo)準(zhǔn)差（MD）及95%CI表示。各納入研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)分析（I2≤50%提示研究間無明顯異質(zhì)性，I2＞50% 提示存在高度異質(zhì)性），若I2＞50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 從國(guó)內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索出129篇醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，通過EndNote X7軟件去重、手工閱讀文題去重，以及閱讀文題和摘要，排除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)108篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除16篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入5篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，然后收集具體數(shù)據(jù)。檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究的基本特征 最終納入的5篇研究共納入膿毒癥心肌損傷患者337例，其中研究組170例，對(duì)照組167例。所有研究均為RCT，均以全文發(fā)表，所有患者均為膿毒癥心肌損傷的成年患者。見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn) 納入的5項(xiàng)研究均為低-中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，隨機(jī)序列的產(chǎn)生和分配隱藏均恰當(dāng)?？紤]到干預(yù)措施的特點(diǎn)，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)試驗(yàn)者及受試者實(shí)施盲法研究。對(duì)結(jié)局的評(píng)估，5項(xiàng)研究均使用了盲法，且均有獨(dú)立的監(jiān)督委員會(huì)保證數(shù)據(jù)的公正性。5項(xiàng)研究均報(bào)道了預(yù)先設(shè)計(jì)的結(jié)局測(cè)量。關(guān)于早期終止試驗(yàn)的偏倚，5項(xiàng)研究均無早期停止情況存在，故為低風(fēng)險(xiǎn)。5項(xiàng)研究的前基線水平均一致。見圖2、3。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.4 右美托咪定效果評(píng)價(jià)

2.4.1 右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜24 h后Ultra-TnI水平的影響 5項(xiàng)研究[8-12]均描述了右美托咪定及其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜24 h后Ultra-TnI水平的影響。各研究間存在高度異質(zhì)性（I2=99%，P=0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。鎮(zhèn)靜24 h后，右美托咪定較其他鎮(zhèn)靜藥物可明顯降低膿毒癥心肌損傷患者Ultra-TnI水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-11.15，95%CI=-15.36～-6.93，P=0.000 01）。見圖4。

2.4.2 右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜24 h后NT-proBNP水平的影響 4項(xiàng)研究[8-9，11-12]描述了右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜24 h后NT-proBNP水平的影響。各研究存在異質(zhì)性（I2=98%，P=0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。鎮(zhèn)靜24 h后，右美托咪定較其他鎮(zhèn)靜藥物可明顯降低膿毒癥心肌損傷患者NT-proBNP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-7.21，95%CI=-11.50～-2.92，P=0.001 00）。見圖5。

2.4.3 右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜48 h后NT-proBNP水平的影響 4項(xiàng)研究[8-9，11-12]描述了右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜48 h后NT-proBNP水平的影響。各研究存在同質(zhì)性（I2=0%，P=0.820 00），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。鎮(zhèn)靜48 h后，右美托咪定較其他鎮(zhèn)靜藥物可明顯降低膿毒癥心肌損傷患者NT-proBNP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.37，95%CI=-2.69～-2.06，P=0.000 01）。見圖 6。

圖4 右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜24 h后Ultra-TnI水平的影響比較

圖5 右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜24 h后NT-proBNP水平的影響比較

圖6 右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜48 h后NT-proBNP水平的影響比較

圖7 右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜72 h后NT-proBNP水平的影響比較

圖8 右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時(shí)間的影響比較

圖9 右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者28 d病死率的影響比較

圖10 右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜72 h后APACHEⅡ的影響比較

2.4.4 右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜72 h后NT-proBNP水平的影響 4項(xiàng)研究[8-9，11-12]描述了右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜72 h后NT-proBNP水平的影響。各研究存在同質(zhì)性（I2=46%，P=0.140 00），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。鎮(zhèn)靜72 h后，右美托咪定較其他鎮(zhèn)靜藥物可明顯降低膿毒癥心肌損傷患者NT-proBNP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-5.29，95%CI=-6.01～-4.57，P=0.00001）。見圖 7。

2.4.5 右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時(shí)間的影響 3項(xiàng)研究[8-9，11]描述了右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時(shí)間的影響。各研究存在同質(zhì)性（I2=0%，P=0.900 00），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時(shí)間的影響與其他鎮(zhèn)靜藥物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.33，95%CI=-0.78～0.12，P=0.150 00）。見圖 8。

2.4.6 右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者28 d病死率的影響 3項(xiàng)研究[8-9，11]描述了右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者28 d病死率的影響。各研究存在同質(zhì)性（I2=0%，P=0.990 00），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者28 d病死率的影響與其他鎮(zhèn)靜藥物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.67，95%CI=0.24～1.86，P=0.450 00）。見圖 9。

2.4.7 右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜72 h后APACHEⅡ的影響 3項(xiàng)研究[8-9，11]描述了右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物對(duì)膿毒癥心肌損傷患者鎮(zhèn)靜72 h后APACHEⅡ的影響。各研究存在同質(zhì)性（I2=0%，P=0.530 00），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。鎮(zhèn)靜72 h后右美托咪定對(duì)膿毒癥心肌損傷患者APACHEⅡ的影響與其他鎮(zhèn)靜藥物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.27，95%CI=-0.99～0.44，P=0.460 00）。見圖 10。

2.4.8 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚結(jié)果 納入文獻(xiàn)中有關(guān)48 h的NT-proBNP、ICU住院時(shí)間的研究漏斗圖基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚較小。見圖11。

3 討 論

膿毒癥是機(jī)體由感染導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，膿毒癥患者早期常出現(xiàn)不同程度心肌損傷，其可促進(jìn)病情進(jìn)展，增加患者病死率，其原因可能有：（1）細(xì)菌內(nèi)毒素及炎性細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)大量釋放對(duì)心肌細(xì)胞的毒性作用；（2）肌體微循環(huán)障礙導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血、缺氧；（3）血管活性藥物增加了組織耗氧，進(jìn)一步加重了心肌細(xì)胞缺氧性損傷；（4）液體復(fù)蘇引起患者心臟前后負(fù)荷增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損[13]。

圖11 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

右美托咪定可通過與藍(lán)斑突觸前的α2腎上腺素能受體結(jié)合，抑制突觸后去甲腎上腺素釋放，減少中樞交感神經(jīng)的傳出，從而降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活性和維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等效應(yīng)，具有劑量依賴性。右美托咪定可通過抑制腺苷酸環(huán)化酶，激活鉀通道增加鉀離子外流，從而抑制鈣通道，減少兒茶酚胺的釋放，增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮性，激活去甲腎上腺素上行通路，以降低誘發(fā)疼痛的交感神經(jīng)亢奮所致的心肌損傷[9]。

膿毒癥患者心肌酶常異常升高，Ultra-TnI為較特異的心肌功能檢測(cè)指標(biāo)，其水平升高幅度可反映早期心肌損傷程度，其早期在血中的濃度高，陽性率高，能檢測(cè)出微小的心肌損傷。NT-proBNP為B型腦鈉肽的前體，當(dāng)心功能損傷時(shí)其水平升高，現(xiàn)被認(rèn)為是預(yù)測(cè)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克時(shí)心功能不全和病死率的指標(biāo)[14-15]。

近年來，右美托咪定在膿毒癥患者的應(yīng)用較普遍。本研究系統(tǒng)檢索了成人膿毒癥心肌損傷患者應(yīng)用右美托咪定的相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入5篇文獻(xiàn)進(jìn)行了meta分析，均為RCT。5篇RCT分析了膿毒癥心肌損傷患者治療24 h后Ultra-TnI水平，結(jié)果顯示，右美托咪定較其他鎮(zhèn)靜藥物具有明顯的降低膿毒癥心肌損傷患者Ultra-TnI水平的優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明相較于其他鎮(zhèn)靜藥物，膿毒癥心肌損傷患者使用右美托咪定可降低心肌損傷。4篇RCT分析了膿毒癥心肌損傷患者治療24、48、72 h后NT-proBNP水平，結(jié)果顯示，右美托咪定較其他鎮(zhèn)靜藥物具有明顯的降低膿毒癥心肌損傷患者NT-proBNP水平的優(yōu)勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明相較于其他鎮(zhèn)靜藥物，膿毒癥心肌損傷患者使用右美托咪定可降低心肌損傷，可有效改善患者心肌功能。但本研究meta分析結(jié)果顯示，右美托咪定在改善膿毒癥心肌損傷患者ICU住院時(shí)間、28 d病死率、鎮(zhèn)靜72 h后APACHEⅡ方面與其他鎮(zhèn)靜藥物比較，尚未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，本研究meta分析結(jié)果顯示，右美托咪定可降低膿毒癥心肌損傷患者Ultra-TnI、NT-proBNP水平，表明右美托咪定在治療膿毒癥患者心肌損傷方面可有效改善患者心肌功能。但本研究meta分析納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，患者病例數(shù)較少，且方法學(xué)質(zhì)量尚有待于提高，今后將開展更多高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。