妊娠期婦女用藥說(shuō)明書的特殊人群標(biāo)注及與藥學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的比較

何曉靜，季 穎，李曉冰，菅凌燕*

0 引言

說(shuō)明書作為臨床醫(yī)生使用臨床藥品的唯一法律依據(jù)，對(duì)于指導(dǎo)患者合理用藥具有重要意義。藥品說(shuō)明書中包含用法用量、孕婦及哺乳期婦女用藥、藥代動(dòng)力學(xué)等內(nèi)容。妊娠期的婦女屬于特殊用藥人群，相對(duì)于一般患者的用藥要求更為謹(jǐn)慎。妊娠期的婦女在用藥時(shí)，應(yīng)特別注意藥品說(shuō)明書中孕婦及哺乳期婦女用藥注意事項(xiàng)，嚴(yán)格遵循醫(yī)囑及藥品說(shuō)明書中的用法用量進(jìn)行用藥[1]。MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)是由美國(guó)Thomson Healthcare(湯姆生衛(wèi)生保健信息集團(tuán))制作的事實(shí)型醫(yī)藥知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)。目前，世界上已有超過(guò)90個(gè)國(guó)家、9 000多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥學(xué)院、醫(yī)藥大學(xué)、醫(yī)藥研究單位、藥廠正在使用此數(shù)據(jù)庫(kù)。MICROMEDEX不同于一般文摘索引型或全文型數(shù)據(jù)庫(kù)，是屬于綜述型事實(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)，其內(nèi)容是由醫(yī)藥學(xué)專家針對(duì)全世界2 000余種醫(yī)藥學(xué)期刊文獻(xiàn)進(jìn)行分類、收集、篩選后，按照臨床應(yīng)用的需求，編寫為基于實(shí)證的綜述文獻(xiàn)，直接提供給專業(yè)人士使用。TOXNET數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站提供的毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，主要內(nèi)容包括對(duì)人類和動(dòng)物有害的危險(xiǎn)物質(zhì)的毒性、安全管理及對(duì)環(huán)境的影響；人類健康危險(xiǎn)評(píng)估；化學(xué)藥品誘變性檢測(cè)數(shù)據(jù)；化學(xué)藥品致癌性、腫瘤增生及一致等相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)。臨床實(shí)踐中，由于MICROMEDEX和TOXNET數(shù)據(jù)庫(kù)涵蓋內(nèi)容廣、數(shù)據(jù)權(quán)威可靠，是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)、藥學(xué)工作者常用的數(shù)據(jù)庫(kù)。

本文通過(guò)收集我院婦產(chǎn)科門急診處方中常用藥物135種，并且依據(jù)《化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書規(guī)范細(xì)則》[2]、《藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[3]及其他參考資料,對(duì)所收集的藥物說(shuō)明書中妊娠期的用法用量、用藥安全、藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和討論，并根據(jù)MICROMEDEX和TOXNET數(shù)據(jù)庫(kù)的收載信息對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)補(bǔ)充，以此為妊娠期的婦女正確合理地用藥提供參考。

1 資料來(lái)源

收集2016年9月至2017年3月我院婦產(chǎn)科門急診處方中135種常用藥說(shuō)明書，包括市售藥品125種和醫(yī)院制劑10種。其中，市售藥品包括進(jìn)口化學(xué)藥32種、國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥65種以及國(guó)產(chǎn)中成藥28種。

2 方法

2.1 藥品信息來(lái)源 藥品說(shuō)明書、MICROMEDEX和TOXNET數(shù)據(jù)庫(kù)收載的藥品信息。

2.2 數(shù)據(jù)分類方法 參考《化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書規(guī)范細(xì)則》、《藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及其他參考資料等，對(duì)藥品說(shuō)明書中妊娠期的用法用量、妊娠期用藥安全、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。藥品說(shuō)明書中妊娠期的用法用量標(biāo)注情況分為“標(biāo)注”和“無(wú)”；妊娠期用藥安全標(biāo)注情況分為“標(biāo)注”、“無(wú)”、“尚不明確”、“尚無(wú)明確資料，有動(dòng)物資料”、“遵醫(yī)囑”、“慎用忌用”；妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)注情況分為“標(biāo)注”和“無(wú)”。分別比較化學(xué)藥和中成藥、進(jìn)口化學(xué)藥和國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥、國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥和國(guó)產(chǎn)中成藥、醫(yī)院制劑和市售藥品說(shuō)明書中上述3種標(biāo)注的標(biāo)注率。

2.3 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Excel進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不同組數(shù)據(jù)間進(jìn)行標(biāo)注率比較時(shí)采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 藥品說(shuō)明書相關(guān)信息標(biāo)注情況 135種本院妊娠患者常用藥品說(shuō)明書中，對(duì)妊娠期的用法用量、妊娠期用藥安全和妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)3項(xiàng)內(nèi)容是否標(biāo)柱進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。

“妊娠期的用法用量”項(xiàng)標(biāo)注的統(tǒng)計(jì)中，21種常用藥說(shuō)明書中包含此項(xiàng)標(biāo)注，標(biāo)注率為15.6%。在“妊娠期用藥安全”項(xiàng)標(biāo)注的統(tǒng)計(jì)中，“標(biāo)注”標(biāo)注率為55.6%，“無(wú)”標(biāo)注率為17.0%，“尚不明確”標(biāo)注率為14.8%，“尚無(wú)資料，有動(dòng)物資料”標(biāo)注率為1.5%，“遵醫(yī)囑”標(biāo)注率為4.4%，“慎用忌用”標(biāo)注率為6.7%。在“妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)”項(xiàng)標(biāo)注的統(tǒng)計(jì)中，9種常用藥說(shuō)明書中包含此項(xiàng)標(biāo)注，標(biāo)注率為6.7%。

3.2 不同種類藥品說(shuō)明書的比較

3.2.1 化學(xué)藥和中成藥 化學(xué)藥共計(jì)107種，中成藥共計(jì)28種，化學(xué)藥和中成藥說(shuō)明書中妊娠期用藥安全，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 135種妊娠患者藥品說(shuō)明書妊娠用藥情況分析

3.2.2 進(jìn)口化學(xué)藥和國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥 進(jìn)口化學(xué)藥共計(jì)32種，國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥共計(jì)65種(不包括醫(yī)院制劑)。進(jìn)口化學(xué)藥和國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥說(shuō)明書中妊娠期用法用量、用藥安全和藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)注比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 進(jìn)口化學(xué)藥與國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥說(shuō)明書妊娠用藥情況分析

3.3 國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥和國(guó)產(chǎn)中成藥 國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥共計(jì)65種，國(guó)產(chǎn)中成藥共計(jì)28種(不包括醫(yī)院制劑)。國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥和國(guó)產(chǎn)中成藥說(shuō)明書中妊娠期用法用量、藥代動(dòng)力學(xué)、用藥安全標(biāo)注差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥與國(guó)產(chǎn)中成藥說(shuō)明書妊娠用藥情況分析

3.4 藥品說(shuō)明書與MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道妊娠用藥信息的比較 對(duì)本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的135種藥品查詢MICROMEDEX SOLUTIONS數(shù)據(jù)庫(kù)(截至2017年5月31日)。見表4。

表4 135種藥品說(shuō)明書及MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)妊娠用藥情況分析

由以上結(jié)果可見，135種妊娠婦女用藥中，藥品說(shuō)明書涉及的妊娠期用藥安全信息最多，達(dá)75種；提供妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)信息的最少，僅為9種。與藥品說(shuō)明書比較，135種妊娠婦女用藥中，數(shù)據(jù)庫(kù)提供的藥品用法用量、用藥安全和藥代動(dòng)力學(xué)信息均顯著增加。由于藥品說(shuō)明書更新的滯后性，數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥品有關(guān)妊娠期婦女使用的信息更及時(shí)、全面。

3.5 藥品說(shuō)明書和數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)妊娠哺乳婦女用藥信息的差異比較 藥師在準(zhǔn)確掌握藥品說(shuō)明書信息基礎(chǔ)上，及時(shí)了解掌握數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥品相關(guān)信息的更新補(bǔ)充，對(duì)協(xié)助醫(yī)師指導(dǎo)患者合理用藥更有臨床實(shí)踐意義。以下為藥品說(shuō)明書與數(shù)據(jù)庫(kù)妊娠哺乳用藥信息差異的具體實(shí)例。

3.5.1 阿司匹林 ①阿司匹林藥品說(shuō)明書有關(guān)妊娠哺乳的用藥信息：孕婦使用水楊酸時(shí)應(yīng)該權(quán)衡利弊。水楊酸鹽及降解產(chǎn)物能少量進(jìn)入乳汁，一般不需要停止哺乳。②MICROMEDEX SOLUTIONS數(shù)據(jù)庫(kù)中阿司匹林妊娠哺乳的信息：有妊娠<34周早產(chǎn)史的孕婦，或者有早發(fā)型子癇前期病史或子癇前期反復(fù)發(fā)作的孕婦，建議在早孕期末開始小劑量口服阿司匹林(60～80 mg，中等推薦)。孕期應(yīng)該補(bǔ)鈣，特別是對(duì)鈣攝入量低的孕婦(<600 mg/d)，有研究結(jié)果表明，孕婦每天補(bǔ)充1.5～2.0 g的鈣可降低子癇前期發(fā)生率。補(bǔ)充維生素D和適量運(yùn)動(dòng)對(duì)子癇前期的預(yù)防作用還缺乏可靠證據(jù)。

3.5.2 安定 ①安定藥品說(shuō)明書有關(guān)妊娠哺乳的用藥信息：孕婦、妊娠期婦女禁用。②TOXNET數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)安定在妊娠哺乳患者中的使用說(shuō)明：安定可以經(jīng)乳汁分泌進(jìn)入母乳，它的活性代謝產(chǎn)物去甲基地西泮在母乳喂養(yǎng)嬰兒的血清中累積。因?yàn)榘捕ê腿ゼ谆匚縻陌胨テ诤荛L(zhǎng)，母親采用定時(shí)哺乳的方法，相對(duì)于減少嬰兒安定的暴露是沒(méi)有益處的。因此，安定不適用于哺乳女性患者用藥，特別是在護(hù)理新生兒或早產(chǎn)兒的時(shí)候。對(duì)于手術(shù)前的鎮(zhèn)靜，使用單劑量的安定后，通常不需要等待即可恢復(fù)母乳喂養(yǎng)，但是對(duì)于新生兒或早產(chǎn)兒，謹(jǐn)慎的處置是等待6～8 h，然后恢復(fù)哺乳。

4 討論

由本研究可見，妊娠及哺乳女性患者常用的135種藥物中，妊娠期用藥安全、妊娠期用法用量、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)這3項(xiàng)，妊娠期用藥安全標(biāo)注率最高，妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)注率最低，應(yīng)該加強(qiáng)藥品說(shuō)明書中關(guān)于妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)的研究與完善，從而提高用藥安全。

藥品說(shuō)明書中明確有[孕婦及哺乳期婦女用藥]一項(xiàng)。研究發(fā)現(xiàn)，藥品說(shuō)明書中[孕婦及哺乳期婦女用藥]項(xiàng)標(biāo)注缺乏較為常見，有的即使標(biāo)注了[孕婦及哺乳期婦女用藥]項(xiàng)，但其實(shí)際標(biāo)示的明確性也欠佳[1,4-5]，并未能起到指導(dǎo)患者的作用。妊娠期及哺乳期婦女的生理特點(diǎn)影響藥物在體內(nèi)的吸收、代謝與排泄，使藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)均發(fā)生變化。而新藥臨床試驗(yàn)是以健康成人為受試者，所提供的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)只能確定成人劑量，因此給這一特殊群體用藥造成許多盲目性。對(duì)于藥理作用強(qiáng)、安全系數(shù)范圍小的藥物，說(shuō)明書中的劑量標(biāo)注更為重要。池里群等[6-7]調(diào)查顯示，藥品說(shuō)明書中關(guān)于妊娠期及哺乳期婦女用藥的用法用量常用“適量”(如某外用藥品)、“酌減”、“遵醫(yī)囑”或其他模糊概念代替劑量標(biāo)注，有的雖然給出了劑量，但仍無(wú)法操作。因此，對(duì)于用法用量表述不明確的情況應(yīng)該給予關(guān)注。相比化學(xué)藥說(shuō)明書，中成藥說(shuō)明書“妊娠期用藥安全”“妊娠期用法用量”“妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)”的標(biāo)注率存在普遍較低的現(xiàn)象。針對(duì)這一現(xiàn)象，必須加強(qiáng)中成藥說(shuō)明書中妊娠期婦女安全用藥信息，從而保證妊娠期婦女的安全用藥，提高藥品使用安全。與國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥品比較，進(jìn)口化學(xué)藥品的妊娠期用藥安全、妊娠期用法用量、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)的標(biāo)注率均明顯升高，尤其是藥代動(dòng)力學(xué)信息的標(biāo)注。

藥品說(shuō)明書作為指導(dǎo)藥物應(yīng)用的法律性文件，因報(bào)批、審核的原因，對(duì)藥品信息的發(fā)布具有一定滯后性。很多藥品說(shuō)明書中關(guān)于妊娠期及哺乳期婦女用藥安全相關(guān)標(biāo)注內(nèi)容不足的問(wèn)題還很突出，需要引起藥品監(jiān)督管理部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)以及醫(yī)護(hù)人員的重視[8-9]。隨著信息技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外很多大型數(shù)據(jù)庫(kù)為幫助醫(yī)生和藥師合理選擇藥物提供了很好的參考依據(jù)。藥劑師應(yīng)該在日常工作中閱讀藥品說(shuō)明書，并且從專業(yè)的角度分析、利用藥品說(shuō)明書中提供的信息[10]。此外，還要及時(shí)了解、學(xué)習(xí)國(guó)內(nèi)外最新用藥指南與資料，這樣才能更好地為患者服務(wù)、更好地保障患者用藥安全。