缺乏維生素D受體激活及CYP27B1代謝調(diào)控在心腎綜合征中的作用

王蕾，孫鳳姣，李旭

天然維生素D（vitamin D，VitD）包括Vit D2和Vit D3，均無(wú)生物活性，必須在體內(nèi)經(jīng)過(guò)連續(xù)的轉(zhuǎn)化才能成為活性VitD分子，即1，25-二羥維生素D3［1，25（OH）2D3］。腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的25-羥基維生素D-1α-羥化酶（CYP27B1）是VitD代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，可催化25-羥基維生素D3［25（OH）D3］轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D3，從而調(diào)節(jié)循環(huán)血液中活性VitD水平［1-3］?；钚訴itD主要通過(guò)與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。VDR除了在腎臟表達(dá)外，還廣泛表達(dá)于心血管系統(tǒng)［4］。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，VitD和VDR激活缺乏不僅與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，而且對(duì)心血管系統(tǒng)疾病也有重要影響［5］，可能成為治療心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）的潛在靶點(diǎn)。本文主要就VDR和CYP27B1的代謝調(diào)控在CRS中的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1 VDR的生物學(xué)特征

1.1 VDR的分布和類型VDR是介導(dǎo)活性VitD發(fā)揮生物效應(yīng)的生物大分子，屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族中的一員，廣泛分布于體內(nèi)各組織細(xì)胞中，在傳統(tǒng)的靶器官，如腸道、腎臟、骨骼分布最多。另外，心血管系統(tǒng)的主要細(xì)胞類型中均有一定的表達(dá)，如血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、多種免疫細(xì)胞和血小板［4］。

VDR由膜受體（membrane VDR，mVDR）和核受體（nuclear VDR，nVDR）兩大類組成。1，25（OH）2D3由VDR誘導(dǎo)結(jié)合血漿內(nèi)維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，BDP），循環(huán)到不同的靶組織，從而通過(guò)“基因組”和“非基因組”兩種方式來(lái)介導(dǎo)其內(nèi)分泌的功能［6-8］?；钚訴it D與mVDR結(jié)合后，能在極短的時(shí)間內(nèi)迅速引發(fā)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，屬于非基因組效應(yīng)，主要發(fā)揮經(jīng)典的鈣磷調(diào)節(jié)作用；而nVDR本質(zhì)上是一種配體依賴性的核轉(zhuǎn)錄因子，其與DNA反應(yīng)元件相互作用產(chǎn)生基因效應(yīng)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、氧化應(yīng)激、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞黏附及免疫調(diào)節(jié)等非鈣磷調(diào)節(jié)作用［4］。

1.2 VDR的分子結(jié)構(gòu) 人類VDR基因位于第12號(hào)染色體上，長(zhǎng)度大于100 kb。由8個(gè)外顯子以及至少6個(gè)內(nèi)含子組成［1，5］。VDR分子由427個(gè)氨基酸組成，依據(jù)氨基酸N端到C端的序列可分為A～F六個(gè)功能區(qū)，依次為A/B區(qū)（轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)，包含激活功能結(jié)構(gòu)域，activation function，AF-1），C區(qū)（DBD區(qū)，DNA binding domain），D區(qū)（鉸鏈區(qū)，hinge region），E/F區(qū)（LBD區(qū)，ligand binding domain，該區(qū)包含有AF-2），每個(gè)功能區(qū)分工不同但又相互協(xié)作［9-10］。其中，N端高度保守的DBD區(qū)和C端可變的LBD區(qū)是VDR的兩個(gè)核心功能結(jié)構(gòu)域，兩者由鉸鏈區(qū)進(jìn)行銜接［9-11］。DBD區(qū)為DNA結(jié)合區(qū)，包含兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，每個(gè)鋅離子與4個(gè)半胱氨酸殘基構(gòu)成四面體結(jié)構(gòu)，其中殘基參與識(shí)別靶基因上的維生素D反應(yīng)元件（vitamin D response elements，VDREs）。LBD區(qū)為配體結(jié)合區(qū)，由12個(gè)α-螺旋（α helices，H1-H12，AF2對(duì)應(yīng)于H12）和3個(gè)β折疊（β sheets，S1-S3）組成，主要包含配體結(jié)合口袋和二聚體形成區(qū)域。1，25（OH）2D3與核內(nèi)nVDR結(jié)合后，使nVDR磷酸化并發(fā)生構(gòu)象改變后吸引核內(nèi)維甲類X受體（retinoid X receptor，RXR），形成VDR-RXR異二聚體，進(jìn)而與靶基因上游啟動(dòng)子區(qū)的VDREs相互作用，從而引起各種相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)［11］。

1.3 VitD生物活性的檢測(cè) 目前，VitD的體外活性檢測(cè)方法主要包括高效液相色譜法、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS）、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）、化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法（CIA）、單熒光實(shí)時(shí)定量PCR和雙重實(shí)時(shí)熒光定量PCR等［12-13］。相比較而言，在體外細(xì)胞水平上，熒光素酶報(bào)告基因技術(shù)可更直觀地監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)1，25（OH）2D3與基因表達(dá)有關(guān)的信號(hào)級(jí)聯(lián)。然而，細(xì)胞轉(zhuǎn)染時(shí)對(duì)目的基因片段進(jìn)行擴(kuò)增會(huì)增加其與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合效率，所獲得的生物活性往往比實(shí)際要高。而在生理狀態(tài)下，由于染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的存在，這段DNA很可能并不與其相對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，是沒(méi)有功能的［14］。另外，VDREs存在眾多可變序列和VDR親和力譜，這種可變性使得采用單一傳統(tǒng)生物學(xué)方法已經(jīng)很難真實(shí)地反映VDREs的轉(zhuǎn)錄活性［14］。近年來(lái)發(fā)展的染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)（chromatin immunopreciptation assay，ChIP）與芯片（chip，microarray）或測(cè)序（sequencing）相結(jié)合的ChIP-chip和ChIP-seq技術(shù)能在全基因組范圍內(nèi)識(shí)別生理狀態(tài)下某個(gè)DNA結(jié)合蛋白與DNA序列的結(jié)合位點(diǎn)，從而反映體內(nèi)真實(shí)的基因表達(dá)調(diào)控情況［11，15］。Pike等［11］采用ChIP-chip技術(shù)確定了1，25（OH）2D3誘導(dǎo)1，25-二羥維生素D3-24-羥化酶（CYP24A1）基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄活性受多個(gè)增強(qiáng)子的影響，這些增強(qiáng)子無(wú)方向性，不僅位于啟動(dòng)子近端，并且位于啟動(dòng)子遠(yuǎn)端和CYP24A1基因下游區(qū)域，均可通過(guò)啟動(dòng)子來(lái)增加轉(zhuǎn)錄活性。Meyer等［2］研究表明1，25（OH）2D3抑制CYP27B1基因表達(dá)，并進(jìn)一步采用ChIP-seq方法確定了轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的啟動(dòng)子區(qū)域，而1，25（OH）2D3調(diào)控CYP27B1基因的轉(zhuǎn)錄模式表現(xiàn)為腎臟組織特異性，在腎外來(lái)源細(xì)胞未觀察到類似的調(diào)控模式。相比而言，ChIP-chip和ChIP-seq技術(shù)可以找出1，25（OH）2D3調(diào)控不同靶基因啟動(dòng)子區(qū)的DNA序列結(jié)合位點(diǎn)，并結(jié)合計(jì)算生物學(xué)技術(shù)推測(cè)這個(gè)過(guò)程中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子，為預(yù)防與1，25（OH）2D3相關(guān)的各種疾病提供了依據(jù)。

2 CYP27B1在VitD代謝通路中的作用

人類的CYP27B1基因含有9個(gè)外顯子，長(zhǎng)度大于5 kb。CYP27B1由細(xì)胞色素P450、鐵硫蛋白（又稱鐵氧還蛋白）和黃素蛋白（又稱鐵氧還蛋白還原酶）3個(gè)成員組成，主要存在于腎臟近曲小管上皮細(xì)胞線粒體中［1］。CYP27B1將25（OH）D3C-1位羥基化形成1，25（OH）2D3，其是VitD在體內(nèi)的活化形式。實(shí)驗(yàn)研究表明，CYP27B1基因突變失活或敲除小鼠能夠誘發(fā)Ⅰ型維生素D依賴性佝僂?。╲itamin D dependency rickets type 1，VDDRⅠ，也被稱作假性維生素D缺乏性佝僂?。?。與此同時(shí)，給予充足VitD喂養(yǎng)的小鼠仍然表現(xiàn)出血清1，25（OH）2D3缺乏、低血鈣和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT），提示CYP27B1對(duì)于維持循環(huán)血液中活性VitD水平具有重要作用［1-2，16］。

CYP27B1主要在腎臟以及孕期胎盤表達(dá)，此外皮膚、免疫系統(tǒng)等腎外區(qū)域中也存在少量表達(dá)。如在干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）和脂多糖（lipopoly?saccharides，LPS）的免疫刺激下，巨噬細(xì)胞活化誘導(dǎo)CYP27B1基因上調(diào)，從而促進(jìn)1，25（OH）2D3生成，而血清1，25（OH）2D3升高對(duì)巨噬細(xì)胞CYP27B1表達(dá)無(wú)影響［1］。此外，癌細(xì)胞、甲狀旁腺等也可檢測(cè)到CYP27B1表達(dá)。然而，除腎臟和胎盤以外，體內(nèi)其他部位CYP27B1的表達(dá)及活性在正常生理狀態(tài)下對(duì)相應(yīng)部位功能是否有影響仍需進(jìn)一步確認(rèn)。

CYP27B1的表達(dá)受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括鈣離子水平、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和1，25（OH）2D3［1-2］。低鈣血癥引起PTH升高能夠誘導(dǎo)腎臟組織中CYP27B1轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致1，25（OH）2D3生成增多，而1，25（OH）2D3升高反過(guò)來(lái)又抑制CYP27B1的表達(dá)。除了鈣離子水平、PTH和1，25（OH）2D3外，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）也參與了CYP27B1基因表達(dá)的調(diào)控。在腎臟組織中，F(xiàn)GF-23可高度抑制CYP27B1基 因 的表達(dá)［17］，從而減少循環(huán)1，25（OH）2D3水平。Meyer等［2］發(fā)現(xiàn)，上述因素對(duì)CYP27B1基因的轉(zhuǎn)錄模式調(diào)控選擇性存在于腎臟組織，而在腎外來(lái)源的細(xì)胞可能存在其他調(diào)控方式。

Fig.1 The role of CYP27B1 and VitD/VDR in the cardiorenal syndrome圖1CYP27B1、VitD和VDR在心腎綜合征中的作用

3 VitD/VDR及CYP27B1與CRS

3.1 VitD/VDR與慢性腎臟病 慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）中普遍存在VitD缺乏，隨著病情的加重，并發(fā)VDR減少及敏感性減低，即導(dǎo)致VitD抵抗［5，17］。導(dǎo)致VitD缺乏的原因如下［5，18-19］：首先是由于腎體積的減小、磷酸鹽潴留、腎功能障礙，特別是腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）下降至60 mL/min時(shí)導(dǎo)致腎臟1α-羥化酶活性降低；其次，25（OH）D3被催化轉(zhuǎn)化為代謝失活產(chǎn)物24，25（OH）2D3增多，而還原產(chǎn)物1，25（OH）2D3減少；再者，近年來(lái)研究報(bào)道血清FGF-23濃度在CKD進(jìn)展的早期即升高，F(xiàn)GF-23可高度抑制CYP27B1基因的表達(dá)［17］，使得1，25（OH）2D3生成減少?？傊鲜龆喾N因素共同造成了CYP27B1活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致循環(huán)中內(nèi)源性1，25（OH）2D3的產(chǎn)生受限（見(jiàn)圖1）。而腎外其他組織合成對(duì)于循環(huán)1，25（OH）2D3的水平影響甚小。1，25（OH）2D3減少又可刺激甲狀旁腺細(xì)胞分泌PTH增多，而PTH升高反過(guò)來(lái)又抑制CYP27B1基因的表達(dá)，繼而導(dǎo)致1，25（OH）2D3合成障礙，形成惡性循環(huán)。此外，腎臟本身作為VitD的主要靶器官，VitD缺乏及其受體抵抗不僅導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂及骨營(yíng)養(yǎng)不良，且加速腎小球纖維化及腎小管硬化，進(jìn)而加重腎臟病的進(jìn)展。

目前，活性VitD相關(guān)制劑帕立骨化醇（paricalcitol）和度骨化醇（doxercalciferol）已被批準(zhǔn)用于治療CKD相關(guān)的SHPT。與傳統(tǒng)制劑相比，該類VitD類似物可選擇性地降低血清PTH水平，因而不影響鈣磷吸收，無(wú)升高血鈣的不良反應(yīng)［1］。Han等［20］通過(guò)Meta分析證實(shí)paricalcitol能有效抑制未透析CKD患者的PTH分泌，也能顯著減少糖尿病CKD患者蛋白尿水平，該研究進(jìn)一步指出paricalcitol治療組患者鈣磷代謝產(chǎn)物顯著升高且具有高鈣血癥的發(fā)展趨勢(shì)，提示應(yīng)用paricalcitol的患者預(yù)后存在血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床CKD患者使用VitD活性制劑的早期生化指標(biāo)的變化，包括PTH、鈣、磷、25（OH）D3和1，25（OH）2D3水平只能反映療效的一個(gè)側(cè)面，還應(yīng)該在前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中關(guān)注長(zhǎng)期的預(yù)后過(guò)渡指標(biāo)（如血管鈣化、骨密度和組織學(xué)）以及終點(diǎn)指標(biāo)（心血管疾病、死亡率和骨折等）來(lái)反映療效的全面性［1］。

3.2 VitD/VDR與心血管疾病VitD與分布于心血管系統(tǒng)VDR結(jié)合，可調(diào)控與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、氧化應(yīng)激、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞黏附相關(guān)基因的表達(dá)，通過(guò)多通路的調(diào)節(jié)來(lái)減少心血管疾病的發(fā)生率和死亡率［4］。研究表明，VitD可以通過(guò)調(diào)節(jié)其他信號(hào)通路，如腎素、一氧化氮（NO）信號(hào)等，參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。一方面，VitD缺乏可以激活腎素-血管緊張素內(nèi)分泌系統(tǒng)，該信號(hào)系統(tǒng)在調(diào)控外周血管阻力方面起重要作用。當(dāng)誘導(dǎo)VDR或CYP27B1敲除時(shí)，小鼠血清腎素和血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）水平顯著升高，誘導(dǎo)高血壓和心臟肥大［21-22］。另一方面，血鈣正常的VDR缺失小鼠表現(xiàn)出血管內(nèi)皮功能障礙，其機(jī)制與NO合成酶表達(dá)減少、造成NO的生物利用度降低有關(guān)［23］。通過(guò)特異性敲除內(nèi)皮細(xì)胞VDR，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮型NO合酶（NOS）表達(dá)減少，引起舒張功能受損，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［24］，且這種作用機(jī)制不依賴于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的改變。此外，VDR缺失小鼠可表現(xiàn)出血栓前狀態(tài)，其機(jī)制與抗凝血酶和血栓調(diào)節(jié)蛋白生成減少有關(guān)［25］。研究顯示，VDR激動(dòng)劑能改善CKD大鼠心功能并減少心肌纖維化［26］，也可拮抗高鹽飲食大鼠心肌肥厚［27］，而心肌特異性敲除VDR小鼠表現(xiàn)出左室肥厚［28］。這些結(jié)果進(jìn)一步證明VDR激動(dòng)劑可通過(guò)多信號(hào)多環(huán)節(jié)調(diào)控對(duì)心血管系統(tǒng)疾病起到保護(hù)作用。

臨床流行病學(xué)研究也證實(shí)了VitD缺乏與心血管疾病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、胰島素抵抗、代謝綜合征、糖尿病等密切相關(guān)。Vit D低水平狀態(tài)可觸發(fā)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)動(dòng)脈硬化，從而增加患心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，VitD對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的影響不一致，尚不能確定補(bǔ)充VitD與心血管事件下降之間的關(guān)系［1］。因此，通過(guò)補(bǔ)充VitD以降低人群患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法尚未納入常規(guī)療法。

3.3 CYP27B1、VitD和VDR與CRS心血管疾病和腎臟病常合并存在并相互影響，互為因果，這兩者共存的狀態(tài)稱為CRS［5，29］。CRS的病理生理學(xué)機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。目前普遍認(rèn)可的機(jī)制主要包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renninangiotensin-aldosterone system，RAAS）過(guò)度激活、炎癥反應(yīng)、NO/活性氧（NO/ROS）失衡、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）過(guò)度興奮及貧血等方面［5］。然而目前針對(duì)相關(guān)的信號(hào)通路所采取的干預(yù)措施并不能完全緩解CRS。這提示可能還存在其他機(jī)制參與了CRS的病理生理調(diào)控。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D3/VDR信號(hào)途徑也參與了CRS的病理生理調(diào)控［5］。循環(huán)中90%以上的內(nèi)源性1，25（OH）2D3必須經(jīng)由腎臟CYP27B1的羥化作用而產(chǎn)生。CRS時(shí)，腎功能進(jìn)行性損傷導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞1α-羥化酶活性降低，1，25（OH）2D3生成減少，并繼發(fā)VDR減少。由于VitD/VDR信號(hào)的心臟保護(hù)作用遭到破壞，誘發(fā)如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素發(fā)生，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率增加，從而加重CRS的進(jìn)展。

腎組織CYP27B1基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式與腎外其他組織不同［2］，這使得選擇性激活腎臟CYP27B1表達(dá)成為可能。腎臟CYP27B1表達(dá)上調(diào)后，1α-羥化酶活性增強(qiáng)，從而使循環(huán)血液中活性VitD水平升高。1，25（OH）2D3再與腎臟和心血管受體廣泛作用，對(duì)CRS發(fā)揮間接保護(hù)作用。因此，CYP27B1和VDR可能成為聯(lián)系腎臟和心臟疾病的重要靶點(diǎn)，即腎臟選擇性CYP27B1激動(dòng)劑可能成為治療CRS的極具潛力的新型藥物。在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，已證實(shí)具有補(bǔ)腎活血作用的藥方在調(diào)節(jié)VDR環(huán)節(jié)起到確切作用。筆者課題組前期研究表明，冠脈通片全方有明顯升高1，25（OH）2D3效果，同時(shí)對(duì)CYP27B1和VDR蛋白表達(dá)均有增加作用，冠脈通片通過(guò)促進(jìn)CYP27B1表達(dá)，升高循環(huán)1，25（OH）2D3水平，從而間接或直接激活VDR的表達(dá)，是其對(duì)腎陽(yáng)虛心肌梗死模型大鼠產(chǎn)生心腎保護(hù)作用的機(jī)制［30］。最新研究表明，淫羊藿苷可提高D-半乳糖致衰老大鼠腎臟CYP27B1和VDR的mRNA表達(dá)水平，提示淫羊藿苷抗衰老作用與增高VitD活性有關(guān)［31］。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，VitD缺乏與CKD患者的心血管疾病發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)［32-33］。CKD患者應(yīng)用VitD補(bǔ)充劑（主要為Vit D3）能延緩病情進(jìn)展并提高生存率［33］。然而，旨在闡明VitD補(bǔ)充劑在心臟保護(hù)方面作用的前瞻性研究尚未取得統(tǒng)一的結(jié)論。近年來(lái)一項(xiàng)來(lái)自婦女健康倡議的研究指出，絕經(jīng)后婦女采用VitD聯(lián)合鈣劑進(jìn)行治療不能降低心肌梗死和冠心病的致死風(fēng)險(xiǎn)［33］。另有研究表明，CKD患者口服paricalcitol后，左心室質(zhì)量指數(shù)并未減少［34］，但左心房容積和腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）的水平顯著降低［35］。盡管如此，已有大量臨床研究證實(shí)VitD補(bǔ)充劑可降低CKD患者心腎共同損傷標(biāo)志物——尿蛋白的含量，結(jié)果提示進(jìn)一步探究VitD作為RAAS阻斷劑的補(bǔ)充療法治療CRS具有重要意義［33］。

4 小結(jié)

目前，CRS仍然是醫(yī)學(xué)界待攻克的難關(guān)。VitD/VDR信號(hào)與CRS的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。目前，臨床已經(jīng)應(yīng)用VitD補(bǔ)充療法及其類似物治療CRS，對(duì)延緩CRS的進(jìn)展、降低CRS的死亡率具有重要意義［5］。CYP27B1是活性VitD產(chǎn)生的代謝調(diào)控關(guān)鍵酶，也是CRS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中病理生理學(xué)機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腎組織CYP27B1基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式與腎外其他組織不同［2］，這種組織特異性的基因調(diào)控模式使得選擇性激活腎臟CYP27B1基因表達(dá)成為可能，是具有重大研究?jī)r(jià)值和發(fā)展?jié)摿Φ乃幬锇悬c(diǎn)，尤其對(duì)CRS患者，但仍需更多的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。