非HIV感染患者肺孢子菌肺炎合并急性呼吸衰竭16例診療分析

張會(huì)云，高紅梅，王兵，林竹，李紅潔，王勇強(qiáng)

肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）是由伊氏肺孢子菌（pneumocystiscarinii，PC）引起的嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染。肺孢子菌感染多見于先天性/獲得性免疫缺陷癥、艾滋病、器官移植術(shù)后、惡性腫瘤及長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療等免疫低下的患者，多以發(fā)熱、干咳和進(jìn)行性呼吸困難等為主要癥狀，最終可導(dǎo)致患者呼吸衰竭而死亡。近年來(lái)由于器官移植、腫瘤化療、激素及細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用導(dǎo)致非人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者的PCP發(fā)病率明顯增高，病死率高達(dá)30%～50%［1-3］?，F(xiàn)對(duì)我院2015年1月—2017年12月收治于重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的16例非HIV感染PCP合并急性呼吸衰竭患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集天津市第一中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科2015年1月—2017年12月收治的非HIV感染PCP合并急性呼吸衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：PCP確診標(biāo)準(zhǔn)以臨床發(fā)熱和干咳、呼吸困難為主要表現(xiàn)，胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃影，彌漫網(wǎng)狀或大片實(shí)變影，同時(shí)支氣管肺泡灌洗液六胺銀染色肺孢子菌（或滋養(yǎng)體）陽(yáng)性或（和）肺孢子菌聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)陽(yáng)性。呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)為海平面靜息狀態(tài)吸空氣氧分壓≤60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：HIV陽(yáng)性，未達(dá)到呼吸衰竭標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、激素及免疫抑制劑使用、急性生理和慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT影像學(xué)特點(diǎn)、氧合指數(shù)、有創(chuàng)呼吸機(jī)支持/高流量無(wú)創(chuàng)吸氧、合并感染情況、ICU停留時(shí)間、轉(zhuǎn)歸等資料。

1.2.2 支氣管鏡檢查 所有患者均取仰臥位，頭向后仰，予以鼻導(dǎo)管吸氧或經(jīng)氣管插管接呼吸機(jī)保證患者的氧合。使用日本Olympus CLK-4型電子纖維支氣管鏡，予以2%利多卡因15～20 mL局部霧化麻醉10～15 min，經(jīng)鼻/氣管插管插入支氣管鏡，觀察各葉、段開口黏膜及分泌物情況。根據(jù)美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）操作指南采集肺泡灌洗液（BALF）。合格BALF標(biāo)本行六胺銀染色查找肺孢子蟲包囊或滋養(yǎng)體，提取DNA行PCR檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料16例患者中男8例，女8例，年齡25～82歲，平均（58.4±15.4）歲，患者原發(fā)基礎(chǔ)病及用藥史等臨床資料，見表1。

2.2 臨床表現(xiàn)16例患者首發(fā)癥狀均為發(fā)熱及呼吸困難，體溫38.2～39.2℃，干咳15例，咳白色泡沫樣痰3例，雙肺可聞及少許濕啰音2例。入ICU第1天的APACHEⅡ評(píng)分為（19.05±5.86）分。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)14例正常，2例略升高，16例淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（0.17～1.05）×109/L，平均（0.62±0.27）×109個(gè)/L，CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)106～740個(gè)/μL，平均（370±175）個(gè)/μL（正常參考值：680～1 440個(gè)/μL）。16例患者均存在Ⅰ型呼吸衰竭，氧合指數(shù)55～120 mmHg，平均（85.8±16.8）mmHg。16例患者均予以纖維支氣管鏡留取BALF標(biāo)本，其中六胺銀染色陽(yáng)性2例，肺孢子菌PCR檢測(cè)陽(yáng)性16例，見表2。

Tab.2 The laboratory data of patients表2 患者實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果

2.4 影像學(xué)檢查16例患者胸部CT均表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出影，部分可見彌漫網(wǎng)狀或小結(jié)節(jié)狀影，伴小葉間隔增厚或?qū)嵶冇?。病情好轉(zhuǎn)后影像明顯吸收，見圖1。6例有雙側(cè)胸腔積液，2例氣胸，1例縱隔氣腫，見圖2。

Fig.1 The chest CT manifestations of number 4 patient before treatment and 2 weeks after treatment圖1 編號(hào)4患者治療2周前后胸部CT表現(xiàn)

Fig.2 The chest CT manifestations of number 12 patient(death)圖2 編號(hào)12死亡患者肺部CT表現(xiàn)

2.5 治療16例口服/胃管注入復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZco：每片含SMZ 0.4 g，TMP 0.08 g），按體質(zhì)量一次口服SMZ 18.75～25 mg/kg及TMP 3.75～5 mg/kg，4次/d，1例因用SMZco 1 d出現(xiàn)過敏改為林可霉素治療，1例首先應(yīng)用SMZco治療，2 d后發(fā)現(xiàn)肌酐增高，減量為1.44 g/次，4次/d。考慮呼吸衰竭病情危重，所有患者均聯(lián)合卡泊芬凈治療，用法為首日70 mg，以后50 mg/d。所有患者靜脈應(yīng)用甲基潑尼松龍治療，初始量為40 mg/次，2次/d，5 d后減為40 mg/次，1次/d，再5 d后減至20 mg/次，1次/d，部分患者予以原發(fā)病需要量繼續(xù)口服。僅有6例患者給予丙種球蛋白0.4 g/（kg·d），治療5～10 d。16例患者中有創(chuàng)通氣11例，其中6例無(wú)創(chuàng)通氣失敗更換為有創(chuàng)通氣，余5例均給予面罩吸氧，氧流量10～12 L/min。

2.6 轉(zhuǎn)歸16例患者入住ICU 3～29 d，平均（13.0±7.1）d，8例患者痊愈出院，多數(shù)患者為多種細(xì)菌病毒合并感染，見表3。8例痊愈病例隨訪6～12個(gè)月均未復(fù)發(fā)，2例白血病患者長(zhǎng)期預(yù)防用藥。

Tab.3 The pulmonary complications of patients表3 患者肺部并發(fā)癥

3 討論

隨著近年來(lái)器官移植、腫瘤化療、激素及細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用，導(dǎo)致非HIV感染者的PCP發(fā)病率明顯增高。肺孢子菌可通過空氣飛沫傳播，免疫功能嚴(yán)重受損的宿主，肺孢子菌不斷增殖，直接損傷肺泡上皮細(xì)胞，致使細(xì)胞壞死及毛細(xì)血管內(nèi)膜剝離，肺泡腔內(nèi)充滿滋養(yǎng)體、泡沫狀嗜酸性物質(zhì)、纖維蛋白、脫落上皮細(xì)胞，致使肺間質(zhì)增厚、氣血交換障礙，最終導(dǎo)致患者呼吸衰竭［5-7］。PCP發(fā)病早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出影，部分可見彌漫網(wǎng)狀或小結(jié)節(jié)狀影，伴小葉間隔增厚或?qū)嵶儯?-8］，高度懷疑PCP者，早期予以支氣管肺泡灌洗留取相應(yīng)病原學(xué)證據(jù)。PCP治療首選SMZco，其作用于二氫葉酸合成酶/還原酶，干擾葉酸代謝，從而干擾孢子菌蛋白質(zhì)合成，起到殺菌作用。近年來(lái)由于部分免疫功能低下患者（用藥指征為CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μL）長(zhǎng)期口服SMZco預(yù)防PCP治療，可能會(huì)導(dǎo)致二氫葉酸合成酶基因突變，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)SMZco治療不敏感［9］。棘白菌素類抗真菌藥物（如卡泊芬凈、米卡芬凈等）作為二線抗肺孢子菌肺炎推薦用藥，通過非競(jìng)爭(zhēng)性抑制β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶，破壞包囊壁、改變胞內(nèi)滲透壓，導(dǎo)致包囊溶解。國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道卡泊芬凈已臨床應(yīng)用于肺孢子菌肺炎的治療，并取得了良好的效果，尤其是卡泊芬凈與SMZco聯(lián)合用藥時(shí)，起效快且不良反應(yīng)明顯少于SMZco單藥治療［10-12］。糖皮質(zhì)激素能抑制PCP導(dǎo)致的肺部急性炎癥反應(yīng)及其造成的肺損傷，控制早期滲出對(duì)改善患者癥狀有明顯療效，可降低中、重度PCP呼吸衰竭的發(fā)生率和病死率。對(duì)急重患者如氧分壓低于70 mmHg時(shí)推薦使用［13-14］。

本組15例有免疫抑制劑治療史導(dǎo)致肺孢子菌肺部機(jī)會(huì)性感染，平均使用免疫抑制藥物10周左右出現(xiàn)PCP。本組病例均為重癥PCP，氧合指數(shù)55～120 mmHg，屬于中重度呼吸衰竭，考慮到患者可能對(duì)SMZco治療不敏感或存在腎功能不全因素，明確診斷后均予以SMZco+卡泊芬凈+糖皮質(zhì)激素治療。最終8例痊愈，隨訪6～12個(gè)月未復(fù)發(fā)，2例白血病患者長(zhǎng)期預(yù)防性用藥。7例死亡，1例放棄治療后死亡，為多種細(xì)菌、病毒或真菌合并感染。

綜上所述，PCP患者處于免疫功能低下階段，多種細(xì)菌真菌或病毒混合感染是患者致死的主要病因。對(duì)于存在免疫抑制藥物病史的患者，出現(xiàn)影像學(xué)肺部彌漫性病變時(shí)，應(yīng)盡早行病原學(xué)檢測(cè)，以避免延誤治療。本組病例顯示重癥PCP患者SMZco聯(lián)合卡泊芬凈及激素治療預(yù)后良好。