經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療肝硬化并發(fā)上消化道出血的臨床療效

張慶賢，黃金旗，陳煌

肝硬化由各種慢性肝病發(fā)展而來，全球年發(fā)病率約為100/10萬，晚期以門靜脈高壓和肝功能損害為主要表現(xiàn)［1］。門靜脈高壓導(dǎo)致的胃底食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者上消化道出血的最常見原因，此類消化道出血治療難度大、病死率高［2］。以往采用的治療方法主要有藥物治療、內(nèi)鏡治療、三腔二囊管壓迫及外科分流、斷流等，而近年來經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）因其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，正逐漸受到臨床重視并得到廣泛應(yīng)用［3］。以往研究主要關(guān)注TIPS的近期臨床效果，而對術(shù)后生存率、止血率的中遠(yuǎn)期隨訪以及與保守治療的療效差異少有報道。為此，本研究收集我院近年接受TIPS治療的肝硬化并發(fā)上消化道出血患者作為研究對象，觀察TIPS近期療效及中遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果，同時與保守治療患者進(jìn)行對照，旨在進(jìn)一步探討TIPS在肝硬化門靜脈高壓致消化道出血患者中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月—2017年3月我院消化科收治的肝硬化并發(fā)上消化道出血患者110例，其中對照組35例，TIPS組75例?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)和影像學(xué)征象符合肝硬化門脈高壓癥。（2）胃鏡提示中-重度食管胃底靜脈曲張。（3）有≥1次黑便、嘔血等消化道出血病史，排除其他疾病可能引起的消化道出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：介入治療禁忌、惡病質(zhì)、Ⅲ～Ⅳ期肝性腦病、多器官功能衰竭、惡性腫瘤等。2組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。本研究均經(jīng)患者及家屬知情同意，并取得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 入組時2組患者一般資料

1.2 治療方法 對照組患者接受保肝、止血、輸血、抗病毒、內(nèi)鏡下套扎等內(nèi)科保守治療。TIPS組患者在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合TIPS治療。

1.2.1 TIPS術(shù)前準(zhǔn)備 常規(guī)完善生化、血常規(guī)、凝血功能、胃鏡、心電圖、腹部彩超、增強CT等檢查，明確肝功能、食管胃底靜脈曲張、腹腔積液、門-肝靜脈走行等情況；改善腹水、肝功能及相關(guān)并發(fā)癥。

1.2.2 TIPS術(shù)中操作 患者仰臥于數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查床，腹股溝區(qū)和右頸部常規(guī)消毒、鋪巾，穿刺點局麻；首先Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，置留導(dǎo)管于腸系膜上動脈，間接行門靜脈造影，了解門靜脈主干及分支情況；再建立右側(cè)頸內(nèi)靜脈通道，行下腔靜脈、肝靜脈造影，送入RUPS-100穿刺針至肝右靜脈或肝中靜脈（根據(jù)門靜脈位置關(guān)系，選擇1支合適肝靜脈作為穿刺通道），穿刺門靜脈右支或左支主干，經(jīng)導(dǎo)管造影證實為門靜脈，送入導(dǎo)絲后置換5 F豬尾巴導(dǎo)管于脾靜脈主干，行門靜脈造影、測壓，計算門靜脈壓力梯度。若胃冠狀靜脈、胃短靜脈迂曲擴(kuò)張，則交換Cobra導(dǎo)管，以彈簧圈、明膠海綿栓塞；直徑7 mm球囊導(dǎo)管擴(kuò)張肝靜脈-門靜脈間肝實質(zhì)以建立分流通道，并根據(jù)球囊壓跡測量肝實質(zhì)通道長度；引入支架釋放系統(tǒng)，準(zhǔn)確定位下釋放Viatorr自膨式覆膜支架（美國Gore公司，直徑8 mm，長度40～80 mm），或先置放GPS裸支架（美國ev3公司，直徑8 mm，長度40～80 mm），再疊加置放Fluency自膨式覆膜支架（美國Bard公司，直徑7～8 mm，長度40～80 mm）；最后再次行門靜脈造影并測量門靜脈壓力，了解支架位置、形態(tài)及分流情況，必要時再次行球囊擴(kuò)張或支架植入術(shù)；拔鞘、穿刺點壓迫止血并加壓包扎。手術(shù)過程見圖1。

1.2.3 術(shù)后治療 術(shù)后12 h臥床休息，監(jiān)測生命體征，嚴(yán)密觀察有無穿刺點出血、腹腔出血、心包填塞等情況，并予抑酸、抗凝、抗感染、抗肝性腦病等治療。術(shù)后6～12個月，口服阿司匹林100 mg/d、華法林2.5～5.0 mg/d，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2.0～2.5。術(shù)后早期嚴(yán)格限制動物蛋白攝入，術(shù)后7 d內(nèi)經(jīng)口攝入動物蛋白量每日控制在1 g/kg，視情況逐漸增加攝入量。術(shù)后長期口服乳果糖（15～20 mL/d）防治便秘。

1.3 觀察指標(biāo)和隨訪 記錄TIPS組手術(shù)前后門靜脈壓力、門靜脈內(nèi)徑、門靜脈流速、血小板計數(shù)（PLT）、紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）。內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張分級根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案》［4］。所有患者在術(shù)前（或入組時）、術(shù)后（或入組）6個月時以面對面或電話形式進(jìn)行慢性肝病生活質(zhì)量問卷（CLQD）調(diào)查。所有患者每1～3個月復(fù)診1次或進(jìn)行電話隨訪，必要時行腹部彩超及實驗室檢查，了解TIPS組患者支架通暢情況及2組患者生存、消化道出血情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)手術(shù)前后計量資料比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。組間生存率、再出血率的比較采用Kaplan-Meier檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況75例行TIPS全部成功，技術(shù)成功率100%，圍手術(shù)期無患者死亡。未出現(xiàn)心臟壓塞、腹腔積血、膽汁瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。共植入支架131枚，其中裸支架56枚，覆膜支架75枚，直徑7～8 mm，長度40～80 mm。75例患者中67例患者行TIPS聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞術(shù)，8例患者單純行TIPS；22例穿刺門靜脈左支，25例穿刺門靜脈右支，28例穿刺門靜脈主干或分叉。與術(shù)前相比，TIPS術(shù)后門靜脈壓力、門靜脈內(nèi)徑降低，門靜脈血流速度加快，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

Fig.1 Operation procedures of TIPS圖1 TIPS手術(shù)步驟

Tab.2 Situation changes of portal venous pressure,portal vein diameter and portal velocity before and after the TIPS operation表2 TIPS手術(shù)前后門靜脈壓力、門靜脈內(nèi)徑及門靜脈流速變化情況 （n=75，±s）

Tab.2 Situation changes of portal venous pressure,portal vein diameter and portal velocity before and after the TIPS operation表2 TIPS手術(shù)前后門靜脈壓力、門靜脈內(nèi)徑及門靜脈流速變化情況 （n=75，±s）

＊＊P＜0.01；1 cmH2O=0.098 kPa

時間術(shù)前術(shù)后1周t門靜脈壓力（cmH2O）40.8±5.7 24.5±5.2 18.672＊＊門靜脈內(nèi)徑（cm）1.6±0.2 1.3±0.1 12.254＊＊門靜脈血流速度（cm/s）13.3±4.5 35.8±12.6 13.789＊＊

2.2 隨訪TIPS組患者隨訪期間共有11例患者死亡，病死率14.7%，其中8例為Child-Pugh C級患者，3例為Child-Pugh B級。1例死于原發(fā)性肝癌，6例死于消化道大出血，4例死于多器官功能衰竭。隨訪期間再次出現(xiàn)消化道出血9例，發(fā)生率12.0%。出現(xiàn)支架阻塞14例，原發(fā)阻塞率18.7%，分流道3、6、12、24、36個月累積原發(fā)通暢率分別為95.6%、90.1%、85.7%、79.0%、74.2%；14例患者中，7例死亡，3例再次行TIPS，至隨訪截止時分流道通暢，其余患者均拒絕或無法行介入治療。22例發(fā)生不同程度的肝性腦病，發(fā)生率29.3%，其中穿刺部位為門靜脈右支或分叉處18例，門靜脈左支4例，經(jīng)抗肝性腦病治療后均好轉(zhuǎn)。術(shù)后6個月時，PLT、RBC、ALB較術(shù)前顯著改善（P＜0.05），而TBIL、ALT、AST與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.3 對照組和TIPS組生存率、再出血率和生活質(zhì)量比較 對照組3、6、12、24、36個月累積生存率分別為94.3%、91.3%、75.8%、71.0%、59.2%，TIPS組分別為98.7%、97.3%、95.7%、83.4%、70.6%，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rankχ2=2.743，P=0.098），見圖2。對照組3、6、12、24、36個月累積再出血率為5.7%、17.1%、23.5%、31.9%、43.2%，TIPS組為2.7%、4.0%、8.3%、14.4%、24.0%，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Logrankχ2=4.608，P=0.032），見圖3。對照組入組時和TIPS組術(shù)前生活質(zhì)量各項指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；TIPS組術(shù)后6個月時生活質(zhì)量各項指標(biāo)均較對照組明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

Tab.3 Situation changes of laboratory index before and after the TIPS operation表3 TIPS手術(shù)前后實驗室指標(biāo)變化情況 （n=75，±s）

Tab.3 Situation changes of laboratory index before and after the TIPS operation表3 TIPS手術(shù)前后實驗室指標(biāo)變化情況 （n=75，±s）

＊P＜0.05,＊＊P＜0.01

時間術(shù)前術(shù)后6個月t PLT（×109/L）69.6±26.6 95.6±29.2 5.766＊＊RBC（×1012/L）2.9±0.3 3.3±0.6 5.546＊＊ALB（g/L）29.5±5.0 31.5±5.3 2.657＊TBIL（μmol/L）35.7±8.3 33.1±8.3 1.724 ALT（U/L）49.2±16.3 48.7±16.5 0.183 AST（U/L）59.7±22.7 55.9±21.8 1.064

Tab.4 Comparison of living quality CLDQ questionnaire between two groups表4 對照組和TIPS組生活質(zhì)量CLDQ問卷情況 （分，±s）

Tab.4 Comparison of living quality CLDQ questionnaire between two groups表4 對照組和TIPS組生活質(zhì)量CLDQ問卷情況 （分，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別對照組TIPS組t n 35 75腹部癥狀治療前13.4±3.3 13.5±2.5 0.176治療后13.7±2.2 15.6±4.2 2.516＊乏力治療前19.5±5.1 19.2±4.6 0.308治療后23.1±3.4 25.6±4.0 3.196＊＊全身癥狀治療前23.6±3.6 24.1±4.1 0.618治療后25.4±3.9 29.7±3.8 5.482＊＊活動治療前11.7±2.7 11.9±3.4 0.306治療后13.7±4.1 16.7±5.1 3.048＊＊情感功能治療前34.6±6.8 35.7±7.1 0.767治療后35.9±4.7 39.7±5.0 3.783＊＊焦慮治療前22.9±4.7 21.7±3.3 1.544治療后23.7±3.1 27.8±3.7 5.687＊＊

Fig.2 Survival curves圖2 生存曲線圖

Fig.3 Survival curves without hemorrhage圖3 無出血生存曲線圖

3 討論

上消化道出血是肝硬化門脈高壓癥最常見和最危急的并發(fā)癥，初次出血病死率高達(dá)35%～45%，首次出血后如未采取有效治療，1～2年內(nèi)出血復(fù)發(fā)率為60%［5］。以往治療此類患者主要采取藥物、內(nèi)鏡和外科治療，但上述治療均很難有效降低門靜脈壓力，患者短期再出血率很高。1982年，Colapinto等［6］提出在肝實質(zhì)內(nèi)建立溝通門靜脈和肝靜脈的通道，以達(dá)到分流門靜脈血流及改善、預(yù)防門靜脈高壓所致并發(fā)癥的治療目的。近年來隨著介入技術(shù)和材料的發(fā)展，TIPS因療效確切、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少而越來越廣泛地應(yīng)用于各類門脈高壓癥合并消化道出血的治療。有報道顯示TIPS早期止血成功率≥95%［7］。本研究中，75例患者行TIPS全部成功，技術(shù)成功率100%，未出現(xiàn)心臟壓塞、腹腔積血、膽汁瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥，表明在掌握手術(shù)操作技能的情況下，TIPS是安全、可行的。TIPS組術(shù)后門靜脈壓力、門靜脈內(nèi)徑、門靜脈流速均明顯改善，顯示TIPS對降低門靜脈壓力有效。一般而言，TIPS對肝功能損害程度輕，術(shù)后短期內(nèi)即可恢復(fù)。本研究TIPS組術(shù)后6個月時TBIL、ALT、AST指標(biāo)與術(shù)前無明顯差異，而PLT、RBC、ALB指標(biāo)較術(shù)前改善，這主要與術(shù)后門靜脈壓力下降、脾淤血緩解和食欲恢復(fù)有關(guān)。

本研究通過比較對照組和TIPS組的累積生存率及累積再出血率，表明TIPS雖然不能有效延長肝硬化門脈高壓患者的生存期，但可顯著降低曲張靜脈的再出血率。對于TIPS的應(yīng)用指征，學(xué)術(shù)界尚無統(tǒng)一定論。本研究對TIPS指征的把握與中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會消化介入學(xué)組《TIPS治療肝硬化門靜脈高壓共識意見》符合，認(rèn)為TIPS是急性食管胃靜脈曲張破裂出血藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗的推薦方案，也是恢復(fù)期防治再出血的二級預(yù)防措施［8］。

TIPS應(yīng)用于臨床30多年來，分流道狹窄仍是影響中遠(yuǎn)期療效的重要因素，分流道狹窄可能是支架生物相容性、膽汁泄漏、假性內(nèi)膜增生、血栓形成等多因素導(dǎo)致的結(jié)果。Viatorr或Fluency支架為TIPS專用自膨式聚四氟乙烯支架，與傳統(tǒng)裸支架相比，能很大程度上避免分流道失功能的發(fā)生［9］。本研究所采用支架均為Viatorr或Fluency覆膜支架，術(shù)后分流道3、6、12、24、36個月累積原發(fā)通暢率達(dá)95.6%、90.1%、85.7%、79.0%、74.2%，與張鎧等［10］、Weber等［11］研究結(jié)果相似。TIPS術(shù)后腸道毒性代謝產(chǎn)物未經(jīng)肝臟解毒而直接匯入體循環(huán)，導(dǎo)致血氨等代謝紊亂，據(jù)報道患者術(shù)后發(fā)生或加重肝性腦病的概率約為25%～40%，本研究TIPS組肝性腦病的發(fā)生率為29.3%（22/75），因此如何降低肝性腦病發(fā)生率是當(dāng)前臨床研究的重點。早期為追求門靜脈壓力的充分緩解，采用的TIPS支架直徑多為10～12 mm，但術(shù)后肝性腦病發(fā)生率較高。為達(dá)到降低門脈壓力和控制肝性腦病之間的平衡，目前國內(nèi)大多數(shù)學(xué)者推薦TIPS支架直徑應(yīng)控制在8 mm左右為宜。此外，由于解剖及層流因素，門靜脈左支血氨濃度比右支更低、供應(yīng)的肝實質(zhì)體積更小，故理論上TIPS支架遠(yuǎn)端置于門靜脈左支比右支更具優(yōu)勢，可減少對肝功能和血氨濃度的影響。陳斯良等［12］探討了TIPS穿刺位置對患者長期療效的影響，認(rèn)為選擇門靜脈左支建立通道較右支或主干具有更低的術(shù)后狹窄率和肝性腦病發(fā)生率。本研究TIPS組發(fā)生肝性腦病的22例患者中，18例患者為穿刺門靜脈右支或分叉處，僅4例患者為門靜脈左支。

TIPS聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞對預(yù)防術(shù)后消化道出血具有重要意義，因為曲張靜脈即使在門靜脈壓力下降情況下仍有可能發(fā)生出血。張鎧等［10］研究表明，TIPS聯(lián)合胃冠狀靜脈栓塞組和單純TIPS組術(shù)后急診止血率分別為100%和75%，再出血率分別為4.3%和28.5%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究在穿刺門靜脈后造影，若發(fā)現(xiàn)有明顯曲張的胃冠狀靜脈或胃短靜脈，則以明膠海綿、彈簧圈栓塞，以達(dá)到降低術(shù)后再出血率的目的。慢性肝病患者往往經(jīng)歷了生理、心理及生活的痛苦，隨著醫(yī)學(xué)和社會的進(jìn)步，患者生活質(zhì)量已然成為療效評價的重要指標(biāo)之一［13］。CLDQ量表是Younossi等［14］學(xué)者編制的一種專門用于評價慢性肝病患者生存質(zhì)量的量表，已被證實有較強的信度和效度。本研究結(jié)果顯示，TIPS組術(shù)后6個月時生活質(zhì)量各項指標(biāo)較對照組均明顯改善，可見TIPS不僅降低術(shù)后出血率，而且具有改善肝硬化患者生存質(zhì)量的作用。本研究的局限之處在于樣本量較小，有待于進(jìn)一步增加樣本量；關(guān)于患者術(shù)后生存率、再出血率、分流道通暢率、肝性腦病發(fā)生率的影響因素，也需通過單因素和多因素分析深入探討。

綜上所述，TIPS作為一種介入微創(chuàng)療法，能充分降低肝硬化門脈高壓，對合并上消化道出血患者止血、預(yù)防再出血效果顯著，是藥物、內(nèi)鏡、外科治療無效時的推薦方案。當(dāng)然，如何提高TIPS分流通道的長期通暢和降低術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率，仍將是今后需要努力探索的課題。