亞臨床甲狀腺功能減退與內(nèi)臟脂肪組織的相關(guān)性研究

夏晨曦，魏東，黃斌，周正陽，李宏宇

亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）是以促甲狀腺激素（TSH）水平增高，甲狀腺素（T4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平正常為特點(diǎn)的疾病。SCH發(fā)病率在4%～10%［1］。研究發(fā)現(xiàn)SCH與一系列代謝異常密切相關(guān)，包括血脂異常、胰島素抵抗、代謝綜合征以及動脈粥樣硬化，提示SCH是發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素［2-3］。目前已證實(shí)肥胖，尤其是腹型肥胖，與血脂代謝紊亂、胰島素抵抗、糖利用障礙密切相關(guān)［4-6］。內(nèi)臟脂肪組織增多是肥胖引起代謝異常的重要機(jī)制［4-6］。國外研究發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖與甲狀腺功能異常獨(dú)立相關(guān)，提示內(nèi)臟脂肪組織可能與甲狀腺功能異常相關(guān)［6］。由于中國人群體脂分布易趨向腹腔內(nèi)積聚，因而中國的肥胖人群以內(nèi)臟脂肪組織增多為特點(diǎn)［7］。本研究旨在探討SCH與內(nèi)臟脂肪組織的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究自2016年9月—2017年9月從我院門診體檢中心及住院患者中招募滿足入選標(biāo)準(zhǔn)的SCH患者68例及條件與之匹配的正常對照100例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～70歲。（2）甲狀腺功能達(dá)到SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)，即游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）正常，TSH大于我院正常參考值上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能亢進(jìn)，原發(fā)性甲狀腺功能減退，中樞性甲狀腺功能減退，甲狀腺激素不敏感綜合征，口服影響甲狀腺功能藥物，高血壓病，糖尿病，冠心病，慢性腎功能不全、妊娠。正常對照組除甲狀腺功能正常外，其余條件與SCH組匹配。本研究得到成都市第二人民醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集所有研究對象病史資料，測量身高、體質(zhì)量、腰圍（WC）、臀圍，休息5 min后測定坐位血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI=kg/m2）、腰臀比（WHR）。

1.2.2 生化檢測 采集空腹靜脈血，生化酶學(xué)法測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），采用OLYMPUS AU2700全自動生化檢測儀檢測。化學(xué)發(fā)光法測定FT3、FT4、TSH，采用美國雅培I2000sR檢測儀檢測。計(jì)算非高密度脂蛋白nonHDLC=TC-HDL-C（mmol/L）

1.2.3 內(nèi)臟脂肪面積（visceral adipose area，VA）和脂質(zhì)蓄積指數(shù)（lipid accumulation product，LAP）測定 采用人體成分分析儀（iOi353，韓國JAWON MEDICAL公司）測定所有研究對象VA。計(jì)算LAP值=［WC（cm）-65］×TG（mmol/L）（男）；LAP值=［WC（cm）-58］×TG（mmol/L）（女）［8］

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布資料用M（P25，P75）表示，統(tǒng)計(jì)分析前進(jìn)行以10為底數(shù)的對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示。計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對數(shù)轉(zhuǎn)化后仍成偏態(tài)分布的變量采用Sperman相關(guān)分析各變量與TSH的相關(guān)性。采用二分類Logistic回歸分析方法分析SCH的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12 組一般情況比較SCH組WC、WHR、TSH、nonHDL-C、TG、LAP、VA高于正常對照組，HDL-C水平低于正常對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。2組間性別、年齡、BMI、SBP、DBP、TC、LDLC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 TSH與各變量的相關(guān)性分析SCH組TSH與WC、TG、nonHDL-C、VA、LAP呈較弱的正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01）；TSH與年齡、BMI、WHR、TC、LDL-C無明顯相關(guān)性（P＞0.05），見表2。

2.3 二分類Logistic回歸分析 以是否發(fā)生SCH為因變量（是=1，否=0），以性別（男=1，女=0）以及Sperman相關(guān)分析提示與TSH相關(guān)的WC、VA、LAP、HDL-C為自變量（nonHDL-C由TC、HDL-C得出，LAP由TG、WC得出，不納入回歸分析）進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示HDL-C對SCH影響最大，男性發(fā)生SCH的風(fēng)險(xiǎn)僅為女性的0.135倍，即女性、低水平HDL-C是發(fā)生SCH的危險(xiǎn)因素。見表3。

3 討論

隨著甲狀腺功能篩查的普及，SCH的檢出率逐年升高。SCH與脂代謝異常、代謝綜合征、胰島素抵抗及動脈粥樣硬化密切相關(guān)，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。甲狀腺素對脂代謝的調(diào)節(jié)主要包括提高脂質(zhì)的利用、增加脂肪細(xì)胞內(nèi)TG的合成及動員、增加非酯化脂肪酸的濃度以及提高脂蛋白酶的活性［9］。SCH可導(dǎo)致高脂血癥，從而增加心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)SCH組TG、nonHDL-C均明顯高于正常對照組，HDL-C水平低于正常對照組，2組間TC、LDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Sperman相關(guān)分析提示TG、nonHDL-C與TSH呈正相關(guān)，HDL-C與TSH呈負(fù)相關(guān)，TC、LDL-C與TSH沒有相關(guān)性；此外，HDL-C對SCH影響最大。本研究結(jié)果與國內(nèi)外研究結(jié)果不完全一致。KarthicK等［10］對30例女性SCH患者血脂進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常者比較，SCH患者TC、TG、LDL-C更高，而HDL-C更低。一項(xiàng)對66 260例韓國人（20～80歲男性43 588例，女性22 672例）的研究發(fā)現(xiàn)，SCH組人群TG、LDL-C水平較甲功正常組高［11］。國內(nèi)一項(xiàng)對沈陽1534例人群的研究也發(fā)現(xiàn)SCH組TG明顯高于甲狀腺功能正常組，HDL-C低于甲功正常組［12］。甲狀腺素可通過膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、脂肪酶、脂蛋白酶、HMG CoA還原酶抑制劑影響脂蛋白代謝。SCH時(shí)膽固醇合成減少，但膽固醇的排泄更低，使得TC、TG、LDL-C升高，此外患者肝細(xì)胞上LDL受體下調(diào)，LDL-C清除減弱也導(dǎo)致代謝異常發(fā)生［10,12-13］。SCH患者肝臟脂肪酸酯化作用增強(qiáng)，使得TG水平升高，而肝臟是HDL-C代謝的重要場所，甲狀腺激素可影響肝臟上HDL受體表達(dá)，從而降低HDL-C水平［10］。本研究中SCH組TC、LDL-C水平與正常對照組相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TC、LDL-C與TSH沒有相關(guān)性，這可能與研究樣本量小有關(guān)；SCH組nonHDL-C水平升高，HDL-C水平降低，提示發(fā)生動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)升高。

Tab.1 Comparison of characteristics between SCH group and healthy control group表1 SCH組與正常對照組一般情況比較

Tab.2 Correlation between TSH and variables表2 TSH與各變量相關(guān)性分析

Tab.3 Binary logistic regression analysis of the impact factors on SCH表3 SCH影響因素的二分類Logistic回歸分析

腹型肥胖是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)已證實(shí)腹型肥胖與甲狀腺功能異常密切相關(guān)。一項(xiàng)對墨西哥血統(tǒng)的美國人群研究發(fā)現(xiàn)腰圍與甲狀腺功能異常獨(dú)立相關(guān)［6］。國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)罹患SCH的青少年腰圍、BMI更高［14］。肥胖相關(guān)心血管疾病發(fā)生的重要機(jī)制是體內(nèi)內(nèi)臟脂肪組織聚集所導(dǎo)致的慢性炎癥狀態(tài)、胰島素抵抗以及血脂代謝異常［2-5］。既往對腹型肥胖的評估大部分以腰圍、BMI為主，而對內(nèi)臟脂肪組織的研究甚少。腰圍可反映腹部皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織，但不能將內(nèi)臟性肥胖從腹型肥胖中區(qū)別開來，因此腰圍不能充分反映內(nèi)臟性肥胖［4，15］。BMI是臨床常用的檢測指標(biāo)，反映個(gè)體肥胖程度，由于BMI是聯(lián)合身高和體質(zhì)量的指標(biāo)，不能反映個(gè)體脂肪組織的分布，因此BMI不能反映腹內(nèi)脂肪聚集［16］。CT或MRI測量內(nèi)臟脂肪面積是評價(jià)內(nèi)臟性肥胖的金標(biāo)準(zhǔn)，但其費(fèi)用昂貴、具有一定的放射性，并未被廣泛使用。而多頻生物電阻抗法測定人體內(nèi)臟脂肪面積與CT檢測結(jié)果高度相關(guān)［17］，其費(fèi)用低廉，操作簡單。因此本研究采用人體成分分析儀測量內(nèi)臟脂肪面積。LAP是評價(jià)內(nèi)臟脂肪組織聚集的指標(biāo)之一，包括腰圍和TG兩個(gè)部分，研究證實(shí)TG升高及腰圍增加可反映機(jī)體內(nèi)臟脂肪過量、異位脂肪聚集［8，16］，LAP對內(nèi)臟性肥胖的評估優(yōu)于腰圍、BMI。本研究發(fā)現(xiàn)SCH與內(nèi)臟脂肪組織關(guān)系密切。SCH組人群腰圍、LAP、VA高于正常對照組，且Sperman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)腰圍、LAP、VA與TSH顯著相關(guān)。山東大學(xué)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SCH小鼠與野生型小鼠相比，白色脂肪組織體積增加35%。TSH可以濃度依賴方式促進(jìn)TG在分化成熟的脂肪細(xì)胞中合成。這一作用是通過TSH受體改變AMPK、PPARγ、GPAT3信號通路實(shí)現(xiàn)的［18］。可見TSH與肥胖關(guān)系可能與TSH誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)形成，細(xì)胞因子分泌增多有關(guān)［12,18］。

本研究中仍存在一些不足之處需要改進(jìn)。首先，本研究為橫斷面研究，僅能分析各變量是否存在相關(guān)性，不能分析各個(gè)變量與SCH因果關(guān)系及機(jī)制。其次本研究樣本量小，不能反映總體人群情況。最后，CT是檢測內(nèi)臟脂肪面積的金標(biāo)準(zhǔn)，但其費(fèi)用昂貴，本研究僅采用了人體成分分析儀測量內(nèi)臟脂肪面積，故對內(nèi)臟脂肪面積測定準(zhǔn)確性存在一定局限。