安神解郁湯聯(lián)合鹽酸曲唑酮對肝郁血虛型更年期抑郁癥患者睡眠質(zhì)量、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及子宮內(nèi)膜厚度的影響

高 虹，鄒 科，周新歡

河南省南陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科(南陽 473000)

主題詞 更年期綜合征/中西醫(yī)結(jié)合療法 @安神解郁湯 @肝郁血虛證

更年期抑郁癥是一種發(fā)生于更年期的常見精神障礙疾病，指抑郁癥首次發(fā)病于更年期，常以某些軀體因素和精神因素為誘因，以情緒低落、焦慮自責(zé)、失眠、興趣減退、心悸胸悶等為主要表現(xiàn)癥狀的一組臨床綜合征[1]。近年來，隨著生活節(jié)奏的加快和社會競爭壓力的增大，更年期抑郁癥的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，不僅對更年期女性的生活質(zhì)量構(gòu)成不良影響，還顯著增加了心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征等疾病，甚至自殺的發(fā)生率，嚴(yán)重危害患者的身體健康。因此，探討更年期抑郁癥的有效治療方法，對改善患者的生存質(zhì)量和身體健康具有重要的臨床意義。西醫(yī)目前主要采用抗抑郁藥配合雌激素治療更年期抑郁癥，雖具有一定的治療效果，但個(gè)體差異性較大，且具有較嚴(yán)重的藥物成癮性和戒斷反應(yīng)，導(dǎo)致患者治療依從性低，治療中斷比例較高。近年來，中醫(yī)藥在抗焦慮、抗抑郁及改善軀體癥狀等方面顯示出獨(dú)特而確切的療效，能夠促進(jìn)患者社會功能恢復(fù)及生活質(zhì)量提高，因而深受更年期抑郁癥患者歡迎。本次研究中，筆者遵循中醫(yī)“辨證論治”和“整體觀念”的治療思想，以安神解郁湯聯(lián)合常規(guī)西藥鹽酸曲唑酮治療肝郁血虛型更年期抑郁癥，通過臨床癥狀量表評定及實(shí)驗(yàn)研究觀察安神解郁湯治療更年期抑郁癥的臨床治療效果，并從睡眠質(zhì)量、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能和子宮內(nèi)膜厚度等方面探討藥物的具體作用機(jī)制。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年8月至2017年5月收治的更年期抑郁癥患者84例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字的原則分為觀察組和對照組，每組各42例。觀察組：年齡40～55歲，平均年齡為(50.2±3.2)歲；病程5～25個(gè)月，平均病程為(10.8±1.0)個(gè)月；絕經(jīng)者25例，未絕經(jīng)者17例；絕經(jīng)者絕經(jīng)時(shí)間6個(gè)月至4年，平均絕經(jīng)時(shí)間為(1.9±0.5)年。對照組：年齡40～57歲，平均年齡為(51.5±3.3)歲；病程5～23個(gè)月，平均病程為(10.4±1.1)個(gè)月；絕經(jīng)者24例，未絕經(jīng)者18例；絕經(jīng)者絕經(jīng)時(shí)間6個(gè)月至4.2年，平均絕經(jīng)時(shí)間為(1.8±0.6)年。兩組患者在年齡、病程、絕經(jīng)時(shí)間方面比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具備可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷分別參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]和《中國精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD-3)[3]對更年期綜合征和抑郁癥的規(guī)定；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》對經(jīng)斷前后諸證的規(guī)定[4]，并依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》辨證為肝郁血虛型[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～60歲；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分≥21分；改良Kupperman指數(shù)分?jǐn)?shù)>15分；入院近兩周內(nèi)未采用任何方法治療；均自愿參加本次臨床試驗(yàn)研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要臟器功能障礙者；合并嚴(yán)重的原發(fā)性系統(tǒng)疾病患者；軀體疾病或?yàn)E用藥物引起的抑郁癥患者；妊娠期、哺乳期及精神病患者。

2 治療方法 兩組均給予更年期基礎(chǔ)治療，口服克齡蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝)(國藥準(zhǔn)字J20130006)，治療方法：第1～11天，口服戊酸雌二醇片，1片/d，第10～21天，口服雌二醇環(huán)丙孕酮片，1片/d。以3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。對照組：患者除更年期基礎(chǔ)治療外，給予鹽酸曲唑酮(國藥準(zhǔn)字H20031077)治療，口服，每次50 mg，3次/d，連服6周。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上，給予安神解郁湯治療，組方：當(dāng)歸、茯苓、酸棗仁、合歡花、銀杏葉各15 g，柴胡、白芍、郁金各12 g。將上述藥材浸泡于500 ml清水中30 min，大火煎煮，收汁200 ml，再將藥渣放入300 ml清水中繼續(xù)煎煮，收汁100 ml，兩次煎煮共收汁300 ml。1劑/d，早晚各1次，每次150ml，以6周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。兩組均治療6周后，評價(jià)臨床療效。

3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)對患者治療前后睡眠質(zhì)量進(jìn)行評估，包括睡眠時(shí)間、入眠時(shí)間、日間功能、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠障礙等6項(xiàng)內(nèi)容，按照癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行積分，分值越高，代表癥狀越嚴(yán)重。于治療前后分別取患者空腹外周靜脈血5 ml，以3000 r/min，離心10 min，取上層血清，采用采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測單胺類遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)水平。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清性激素雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)及促黃體生成素(LH)水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行試驗(yàn)操作，尚未絕經(jīng)者，于月經(jīng)周期的第2～5天進(jìn)行檢測。于治療前后使用陰道超聲[(型號為Toshiba(SSA-680A)，日本東芝公司制造)]監(jiān)測患者子宮內(nèi)膜厚度，尚未絕經(jīng)者于經(jīng)凈后1～3 d內(nèi)監(jiān)測。

參照文獻(xiàn)[6]標(biāo)準(zhǔn)評定。治愈：治療后，患者整夜睡眠時(shí)間6 h以上，且睡眠為深度睡眠不驚醒，白天精神飽滿；顯效：治療后，患者夜間睡眠時(shí)間不足6 h，但睡眠質(zhì)量得到顯著提高，夜間睡眠時(shí)間提高3 h以上，驚醒次數(shù)得到明顯降低，再入睡不困難；有效：治療后，患者夜間失眠時(shí)間不足4 h，睡眠質(zhì)量得到一定改善；無效：治療后，患者失眠改善未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，甚至出現(xiàn)惡化。治愈+ 顯效+ 有效=總有效。

結(jié) 果

1 兩組治療療效比較 治療后觀察組總有效率為90.5%(38/42)，對照組總有效率為73.8%(31/42)。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2 兩組治療前后PSQI量表評分比較 兩組治療前睡眠時(shí)間、入眠時(shí)間、日間功能、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠障礙評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后組內(nèi)比較，兩組睡眠時(shí)間、入眠時(shí)間、日間功能、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠障礙評分較治療前均明顯降低(P<0.05)，組間比較，觀察組治療后以上各項(xiàng)評分降低程度更明顯，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PSQI量表評分比較(分)

3 兩組血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素比較 治療后兩組血清5-HT、NE、E2水平較治療前均明顯升高(P<0.05)，F(xiàn)SH均明顯降低(P<0.05)，組間比較，觀察組治療后以上血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平改善程度更明顯，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平比較

4 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前，觀察組子宮內(nèi)膜為(3.23±0.46)mm，對照組子宮內(nèi)膜為(3.21±0.43)mm，兩組比較無明顯差異(P>0.05)。治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度為(4.76±0.59)mm，對照組子宮內(nèi)膜為(3.35±0.45)mm，觀察組子宮內(nèi)膜厚度顯著高于對照組(P<0.05)。

討 論

目前，多數(shù)研究認(rèn)為本病的發(fā)生是由于卵巢功能減退引起雌激素水平下降，打破了下丘腦-垂體-卵巢軸之間的平衡，進(jìn)而影響植物神經(jīng)中樞功能所致[7-8]。女性處于更年期后，卵巢功能出現(xiàn)衰退，E2等雌激素分泌減少，抑制垂體、下丘腦的負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能，F(xiàn)SH等激素水平顯著升高，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)及下丘腦-垂體-性腺軸(HPO)功能紊亂，使下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌失調(diào)[9]。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(主要包括5-HT、NE及去甲腎上腺素等)與抑郁癥之間的關(guān)系，采用相關(guān)治療方法調(diào)整單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，并取得了顯著的療效[10-11]。

本研究所用安神解郁湯中當(dāng)歸養(yǎng)血活血、補(bǔ)血調(diào)經(jīng)；茯苓滲濕利水、健脾和胃；酸棗仁養(yǎng)血安神、除煩解熱；合歡花滋補(bǔ)氣血、養(yǎng)心安神；銀杏葉活血化瘀、通絡(luò)止痛；柴胡疏肝解郁、解表散熱；白芍養(yǎng)血柔肝、斂陰收汗；郁金清新解郁、行氣化瘀。全方相互配伍，共奏疏肝解郁、養(yǎng)血安神之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，當(dāng)歸能夠顯著提高Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組血虛小鼠模型的紅細(xì)胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶和Na+-K+-ATP 酶活力，并能顯著提高血虛證血紅蛋白和紅細(xì)胞水平；茯苓具有顯著的保肝、催眠和增強(qiáng)免疫的作用[12]；酸棗仁總皂苷具有顯著的鎮(zhèn)靜、催眠作用，其對神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)細(xì)胞和睡眠參數(shù)具有重要的影響[13]；酸棗仁能夠通過影響炎癥細(xì)胞因子、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)營養(yǎng)因子等發(fā)揮顯著的抗抑郁作用[14]；合歡花乙酸乙酯和石油醚提取物具有明顯的抗抑郁作用，合歡花總黃酮能夠顯著改善抑郁模型大鼠的抑郁行為，具有較好的抗抑郁作用，作用機(jī)制可能與提高海馬CA1區(qū)BDNF和其受體TrkB的表達(dá)水平有關(guān)；銀杏酮酯能夠有效延長抑郁模型大鼠的掙扎時(shí)間，降低血清皮質(zhì)酮水平，改善模型大鼠的抑郁行為；柴胡總皂苷能夠通過調(diào)整單胺類神經(jīng)來發(fā)揮抗抑郁作用；白芍能夠顯著減少小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間，并呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系，提示白芍具有較好的抗抑郁功效；郁金水提液能改善抑郁癥大鼠的自發(fā)探索行為，因此安神解郁湯可發(fā)揮顯著的治療效果。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，提示安神解郁湯聯(lián)合鹽酸曲唑酮治療能夠提高肝郁血虛型更年期抑郁癥的臨床療效。此外，觀察組治療后各項(xiàng)睡眠指標(biāo)評分均明顯低于對照組，提示安神解郁湯聯(lián)合鹽酸曲唑酮治療肝郁血虛型更年期抑郁癥能夠改善患者夜間睡眠質(zhì)量，從而緩解失眠所致的抑郁焦慮等癥。本次研究還表明，觀察組治療后血清5-HT、NE、E2水平明顯高于對照組，F(xiàn)SH水平明顯低于對照組，提示安神解郁湯聯(lián)合鹽酸曲唑酮治療肝郁血虛型更年期抑郁癥，能夠提高卵巢功能，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸的功能，促進(jìn)5-HT、NE的合成，從而有助于改善下丘腦及植物神經(jīng)系統(tǒng)中樞的功能，這可能是發(fā)揮治療作用的重要機(jī)制之一。