妊娠期膽汁淤積癥并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 瑜，丁莎莎

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院北區(qū)檢驗(yàn)科，江蘇蘇州 215008；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液病研究所，江蘇蘇州 215008)

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)，是一組因遺傳性或獲得性免疫缺陷導(dǎo)致的以過度炎性反應(yīng)為特征的疾病。分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，前者為常染色體隱性遺傳病，后者可由感染、免疫和腫瘤所致。嬰兒或兒童HPS以原發(fā)多見，成人多為繼發(fā)，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后不佳[1]。妊娠期繼發(fā)HPS病例更為少見。本研究報(bào)道妊娠期膽汁淤積癥繼發(fā)HPS 1例，分析其疾病進(jìn)展及經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，希望能夠盡早診斷，為治療提供時(shí)機(jī)，增加母體及胎兒的存活率。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者王某，女，35歲，孕23+4周，門診擬“發(fā)熱伴胎心加快4 d”于2017年7月31日收住入院?；颊吣┐卧陆?jīng)2017年2月18日，妊娠后在某國外醫(yī)院建卡行常規(guī)妊娠監(jiān)督，無特殊不適。2017年5月起自覺皮膚瘙癢，四肢較嚴(yán)重，日光照射后加重，自覺全身皮膚黏膜、鞏膜輕度黃染，大便無異，未診。

1.2病程 2017年7月30日無明顯誘因發(fā)熱，腋下溫度最高達(dá)39.5 ℃，伴寒戰(zhàn)，無鼻塞、流涕，無胸悶、氣急，無惡心嘔吐，無腹瀉、無尿痛尿急，白細(xì)胞計(jì)數(shù)：5.71×109/L(中性粒細(xì)胞百分比:54.3%，淋巴細(xì)胞百分比:30%)；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：3.61×1012/L；血紅蛋白：102 g/L,血小板計(jì)數(shù)：132×109/L；C反應(yīng)蛋白:26 mg/L；尿膽原(4+)，尿膽紅素(3+)；超聲檢查：單活胎，臂位，雙頂徑60 mm，胎心率158～164次/分鐘。胎盤位置為后壁，羊水成熟度0級(jí)，羊水深度57 mm。擬病毒性急性上呼吸道感染，予頭孢丙烯、清開靈、對(duì)乙酰氨基酚口服，體溫下降，后體溫又上升。2017年8月1日門診復(fù)診，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 6.57×109/L(中性粒細(xì)胞百分比62%,淋巴細(xì)胞百分比24%)；C反應(yīng)蛋白：40 mg/L。尿常規(guī)：尿膽原(+)，尿膽紅素(+)。測(cè)體溫38.9 ℃，予頭孢西丁抗炎、補(bǔ)液治療，效果欠佳，后收住入院。入院查體：體溫，38.9 ℃；血壓，124/79 mm Hg；脈搏，108次/分鐘；呼吸，20次/分鐘。神清、精神可。全身未及明顯淋巴結(jié)腫大、皮膚無瘀點(diǎn)瘀斑，雙下肢可見陳舊性皮疹，心、肺及婦科等查體未見陽性體征。入院完善各項(xiàng)常規(guī)指標(biāo)，生化指標(biāo)：鉀3.05 mmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶366 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶646 U/L、乳酸脫氫酶734 U/L、羥丁酸脫氫酶410 U/L、總膽紅素113.2 μmol/L、直接膽紅素55 μmol/L、總蛋白40.8 g/L、清蛋白22.9 g/L、總膽汁酸21.4 μmol/L、C反應(yīng)蛋白33.4 mg/L；甘膽酸495 μg/dL；凝血指標(biāo)無異常；肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體、梅毒抗體篩查均陰性；抗核抗體初篩及自身抗體陰性；病原體血清學(xué)檢測(cè)(巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、弓形蟲抗體)陰性、EBV-IgM陰性、EBV-IgA陰性、EBV-IgG陽性；肥達(dá)反應(yīng)陰性；血培養(yǎng)陰性；T-SPOT陰性；CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞占45.2%；分泌物培養(yǎng)：解脲支原體菌量≥104cfu/L。入院擬診：“妊娠期膽汁淤積癥、發(fā)熱待查”。治療上監(jiān)測(cè)體溫、血壓、胎心胎動(dòng)，予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0每天1次靜滴保肝，熊去氧膽酸膠囊每次500 mg，每天口服2次降膽酸、枸櫞酸鉀口服補(bǔ)鉀、泰諾林口服加地塞米松靜滴退熱。期間體溫最高達(dá)39.5 ℃，治療后下降，體溫升降反復(fù)。期間外周血細(xì)胞數(shù)出現(xiàn)持續(xù)迅速下降，2017年8月2日查血常規(guī)，白細(xì)胞總數(shù)下降至1.46×109/L，人工復(fù)片見形態(tài)異型淋巴細(xì)胞占18%，血紅蛋白下降至91 g/L。2017年8月5日白細(xì)胞總數(shù)1.0×109/L，血紅蛋白85 g/L。2017年8月6日起輸注白蛋白及人免疫球蛋白，并輸注懸浮少白紅細(xì)胞懸液，2017年8月7日白細(xì)胞總數(shù)0.75×109/L、血紅蛋白105 g/L。同時(shí)繼續(xù)予還原型谷胱甘肽、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、復(fù)方甘草酸苷保肝退黃，皮下注射重組人粒細(xì)胞因子注射液等升白細(xì)胞，比阿培南抗感染，血象未見明顯好轉(zhuǎn)。2017年8月11日檢查顯示鐵蛋白大于1 000 ng/mL；骨髓穿刺涂片見噬血細(xì)胞。懷疑HPS轉(zhuǎn)入蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科繼續(xù)治療并進(jìn)一步完善相關(guān)檢查。免疫球蛋白G 11.4 g/L、免疫球蛋白M 0.3 g/L、免疫球蛋白A 0.5 g/L、B因子 12.3 mg/mL、Kappa輕鏈 647 mg/mL、Lammda輕鏈 466 mg/mL、補(bǔ)體4 0.18 g/L、補(bǔ)體3 0.85 g/L；CART細(xì)胞因子：IL-6 6.6 pg/mL、IL-10 26.9 pg/mL、IL-4 4.2 pg/mL、IL-2 2.4 pg/mL、IL-17A 3.9 pg/mL、IFNR 4.3 pg/mL、腫瘤壞死因子(TNF)-α 1.6 pg/mL；CMV-DNA陰性、EBV-DNA陰性。PET-CT結(jié)果無特殊異常；復(fù)查骨髓涂片見噬血細(xì)胞(圖1)；淋巴瘤免疫分型及染色體檢查陰性；NK細(xì)胞活性缺失。根據(jù)組織細(xì)胞學(xué)會(huì)2004 HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者符合其中5條，HPS診斷成立。治療上繼續(xù)保肝退黃，予頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉抗感染、阿昔洛韋抗病毒，皮下注射重組人粒細(xì)胞因子注射液升白細(xì)胞，補(bǔ)充清蛋白及人免疫球蛋白，輸注懸浮少白紅細(xì)胞懸液等支持治療，患者外周血象逐漸改善。由于治療上相關(guān)藥物可能對(duì)胎兒發(fā)育產(chǎn)生影響，家屬表示理解，優(yōu)先診治孕婦，待病情穩(wěn)定，于2017年8月21日行引產(chǎn)術(shù)，2017年8月25日，病情穩(wěn)定出院。

圖1 骨髓中的噬血細(xì)胞(×100)

2 討 論

本病例青年女性，孕23+周，“發(fā)熱伴胎心加快4 d”入院，患者皮膚瘙癢、肝功能異常、膽汁酸水平升高、甘膽酸水平升高，確診妊娠期膽汁淤積癥無異議[2]。且以發(fā)熱、持續(xù)性血細(xì)胞減少為主要首發(fā)癥狀，入院后積極尋找發(fā)熱原因，常見病原體檢測(cè)陰性，風(fēng)濕系統(tǒng)檢查陰性，PET-CT檢查無特殊異常，淋巴瘤免疫分型及染色體檢查陰性。該患者發(fā)熱持續(xù)一周以上，最高體溫39.5 ℃；血細(xì)胞減少；骨髓中見噬血細(xì)胞；鐵蛋白升高大于1 000 ng/mL；NK細(xì)胞活性缺失等5項(xiàng)符合HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診HPS。

目前，認(rèn)為HPS或HLH是由不同原因?qū)е碌囊赃^度炎癥反應(yīng)綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病[3-5]。HLH可分為兩大類，即原發(fā)性和繼發(fā)性HLH。原發(fā)性HLH包括家族性HLH、Chediak Higashi綜合征、Griscelli綜合征、X連鎖淋巴增殖性(XLP)疾病、Wiskott-Aldrashi綜合征(WAS)等，且目前已有相關(guān)基因可檢測(cè)，如perforin(PRF1)、Munc13-4(UNC13D)、Syntaxin11(STX11)、Munc19-2(STXBP2)、STXBP1、RAB27A等[6-7]。繼發(fā)性HLH通常指多種因素導(dǎo)致的具有HLH臨床特征的疾病群，多見于病毒等病原體感染、自身免疫性疾病及惡性腫瘤。

HLH在兒科發(fā)病率較高，因此目前針對(duì)兒童HLH的基因?qū)W發(fā)病機(jī)制已經(jīng)被很好的研究，而成人HLH，尤其是妊娠期繼發(fā)HLH依然是各方研究的一個(gè)方向[7]。經(jīng)文獻(xiàn)查詢，2015年NOR等[6]報(bào)道了14例，到目前已知有報(bào)道的病例新增14例。對(duì)這些病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)妊娠期繼發(fā)HLH的誘發(fā)原因?yàn)椋?1)感染類共11例，分別是EB病毒4例、單純皰疹病毒-2共2例、HIV/瘧疾1例、微小病毒B19共2例、巨細(xì)胞病毒1例、結(jié)核分枝桿菌1例。(2)自身免疫性疾病共7例，分別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例，盤狀紅斑狼瘡1例、成人Still′s病1例、自身免疫性溶血性貧血1例、原發(fā)性干燥綜合征1例。(3)血液腫瘤1例。(4)其他原因及誘因不明的共9例。目前2004版診斷標(biāo)準(zhǔn)一直被廣泛采用，且主要是被推薦于兒科HLH的診斷，然而對(duì)于成人繼發(fā)性HLH，尤其是妊娠期繼發(fā)HLH是否需要提出其他的診斷標(biāo)準(zhǔn)來補(bǔ)充就顯得非常必要了[5]。由于妊娠期繼發(fā)HLH的病例非常少見，并且妊娠繼發(fā)HLH與婦產(chǎn)科其他疾病例如HEELP綜合征(溶血、肝酶升高、血小板減少)有某些相似的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致妊娠期繼發(fā)HLH的早期診斷更加困難[3，6]。在妊娠期繼發(fā)HLH的診斷中，骨髓涂片檢查是非常必要的，骨髓中見到噬血細(xì)胞是診斷的一個(gè)重要證據(jù)。

然而，由于骨髓檢查的敏感性不高，并且在一些原發(fā)性病例標(biāo)本中不一定都能找到噬血細(xì)胞，因此并不能僅憑這一項(xiàng)檢查作出決定性的診斷，因此在臨床實(shí)際工作中對(duì)高度懷疑該病的患者應(yīng)多次不同部位穿刺。而且NK細(xì)胞活性及可溶性CD25檢測(cè)并不是所有醫(yī)院都有開展，這對(duì)妊娠期繼發(fā)HLH的早期診斷提出了更多的挑戰(zhàn)[5]。分析本病例，從患者開始發(fā)熱到行骨髓穿刺涂片檢查，中間經(jīng)歷了12 d，如果能夠?qū)θ焉锲诶^發(fā)HLH有一定的警惕，是否可以更早地做出診斷從而盡早相應(yīng)的治療，獲得更好的預(yù)后呢？該患者處于妊娠這一特殊時(shí)期，因此治療過程中僅使用了糖皮質(zhì)激素，成功控制了疾病的進(jìn)展使得產(chǎn)婦得以存活。有研究認(rèn)為，盡管繼發(fā)性HLH準(zhǔn)確的病理機(jī)制仍然不是很清楚，但是原發(fā)性HLH與繼發(fā)性HLH都是對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞及NK細(xì)胞功能產(chǎn)生損傷，以及T淋巴細(xì)胞的過度活化?？扇苄訡D25就是反映了T細(xì)胞的活性。MAYAMA等[5]在外周血涂片中發(fā)現(xiàn)了一些異型淋巴細(xì)胞,可以解釋為巨細(xì)胞病毒感染后刺激所致。

回顧本病例，同樣也在外周血涂片中發(fā)現(xiàn)一些異型淋巴細(xì)胞，雖然常見病原體檢查陰性，但是由此可以猜測(cè)雖然沒有感染常見病原體，但并不能完全排除其他病原體感染，因此疾病初期抗病毒治療不應(yīng)放松。WAHBI等[8]報(bào)道微小肝脂肪變性誘發(fā)了妊娠期HLH，據(jù)此回顧分析本病例患者長時(shí)間患有妊娠期膽汁淤積癥而未診治，可能誘發(fā)了本次妊娠相關(guān)HLH的發(fā)生，這需要更多的病例及研究來證實(shí)。許多患者在疾病初期的臨床表現(xiàn)可能并不完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但隨著疾病的進(jìn)展會(huì)相繼出現(xiàn)，因此對(duì)臨床高度懷疑本病的患者，不應(yīng)拘泥于診斷標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)可早期給予相應(yīng)的治療，以防止病情進(jìn)展至不可逆轉(zhuǎn)的階段。比如MAYAMA等[5]報(bào)道的病例僅符合了4條標(biāo)準(zhǔn)，但是由于迅速處理，及時(shí)給予潑尼松等類固醇激素及其他相應(yīng)的支持治療，使母親和胎兒都獲得了較好的預(yù)后。這些病例表明妊娠期繼發(fā)HLH的早期診斷有一定困難，因此對(duì)不明原因的發(fā)熱、血細(xì)胞減少、高鐵蛋白血癥患者應(yīng)保持對(duì)HLH的警惕性，早診斷早治療。