血清Hcy和NSE水平與首發(fā)精神分裂癥患者認知功能的相關性分析*

藍永樂,李介華,溫雪儀,王育紅,鄧愛萍,梁大立,葉志蘭

(廣東省清遠市人民醫(yī)院/廣州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院：1.檢驗中心；2.精神衛(wèi)生中心 511518)

精神分裂癥是一種尚未明確病因的精神疾病，患者在思維、行為和情感等多方面存在障礙，并將精神活動與環(huán)境不協(xié)調作為特征。一般患者仍具有清晰的意識和尚好的智力，但有部分患者會出現(xiàn)認知功能損傷。據(jù)有關報道，兒童精神分裂癥患者深受認知功能障礙影響[1]。據(jù)文獻報道，同型半胱氨酸(Hcy)具有神經毒性可促進神經細胞凋亡作用[2]。精神分裂癥患者的血清Hcy水平可能與認知功能障礙有關，但首發(fā)的精神分裂癥患者的血清Hcy與認知功能的關系，人們對此的看法各有異同[3]。近年來據(jù)研究資料報道，精神分裂癥患者的腦部受到器質性損傷，神經元特異性稀醇化酶(NSE)對精神分裂癥發(fā)病的影響也引起學者的重視，該物質是存在于神經組織和神經內分泌組織中一種細胞內蛋白質[4]。國內對首發(fā)精神分裂癥患者血清中的Hcy和NSE水平與精神分裂癥發(fā)病及認知功能的相關性研究報道尚較少。本研究就血清Hcy和NSE水平對首發(fā)精神分裂癥患者認知功能的相關性進行探討分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年3月至2016年3月本院精神衛(wèi)生中心首次發(fā)病、未服藥的100例精神分裂癥患者為A組，并選取來本院體檢中心體檢的健康志愿者80例作為B組。納入標準：患者符合《中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)》[5]中精神分裂癥的診斷標準，且陽性與陰性癥狀量表(PANSS)總分在60分以上；患者入院時未曾服用過藥物或者入院時已停藥2周以上；能正常飲食，無高蛋氨酸飲食等飲食史；文化程度均在初中以上；無腦炎、癲癇等已知的腦器質性疾病史及內分泌代謝障礙等嚴重系統(tǒng)性疾??；能獨立完成測試內容；B組是健康人群。參與本研究的患者均征得本人和家屬的同意并簽署知情同意書。A組患者100例，其中男65例，女35例，年齡(38.26±3.52)歲；B組志愿者80例，其中男50例，女30例，年齡(37.83±3.32)歲。兩組患者性別、年齡、文化水平等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對患者采用單一非典型抗精神病藥物和行為治療，為期12周。治療前和患者家屬溝通協(xié)商，由家屬選定非典型抗精神病藥物(氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平等)中的1種給患者服用，并在治療期間根據(jù)病情可以加用苯二氮卓類藥物，治療期間患者按統(tǒng)一食譜進食。

1.2.2臨床療效評定 采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)、簡易精神狀況檢查表(MMSE)對患者治療前、治療8、12周后各進行1次測評。PANSS總分的減分率在75%以上的為顯效；在25%以上的為有效；小于25%的為無效。

1.2.3認知功能評定 患者在治療前和治療8、12周后采用6種神經心理測驗各進行1次評定；B組只進行1次評定。(1)詞匯流暢度測驗：在1 min內盡可能多的說出動植物和家具的名稱，統(tǒng)計總數(shù)，評測患者語言流利程度；(2)數(shù)字廣度測驗：要求患者在聽到數(shù)字后，按照順序背出，并逆順序背出，評測患者短時間內的記憶力和注意力；(3)視覺再生測驗：來自韋氏成人記憶量表中國修訂版，給患者觀看幾個圖案后要求其還原圖案，評測患者短時間內的記憶力、空間結構和手指運動能力；(4)相似性測驗：量表來自韋氏成人智力量表中國修訂版，給患者兩個事物或名詞，要求找出其共同性，評測患者抽象思維和概括能力；(5)木塊圖測驗：該量表來自韋氏成人量表，給患者紅白兩色且形狀相同的積木，要求患者按圖案拼砌積木，評測患者空間知覺和視覺運動協(xié)調能力；(6)威斯康星卡片分類測驗(WCST)：患者通過改良微機版WCST對4張刺激卡片和48張卡片進行分類，屏幕顯示卡片分類的正確與否，記錄屏幕顯示的正確數(shù)、錯誤總數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、隨機錯誤數(shù)及完成分類數(shù)，評估患者靈活性和執(zhí)行能力。

1.2.4血清Hcy和NSE水平的測定 B組患者在空腹時取靜脈血2 mL；A組患者在治療前、治療8周末、治療12周末各取患者空腹時血液2 mL；將獲得血樣進行高速離心，分離血清，采用酶循環(huán)法測定血清Hcy水平和化學發(fā)光法檢測血清NSE水平；儀器分別是雅培生化免疫一體機(C16000)、美康生物配套試劑和質控；羅氏E170電發(fā)光儀配套試劑及伯樂質控。

2 結 果

2.1臨床癥狀變化 A組患者接受治療8、12周后PANSS總分顯著下降且與治療前PANSS總分相比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療12周后PANSS總分與治療8周后相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后患者臨床癥狀的比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療后第8周末比較，#P<0.05

2.2治療第8、12周末后療效情況 A組患者接受治療8、12周治療后有效率分別為63.0%、85.0%，兩個時間段患者療效差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表2。

表2 患者治療第8、12周末后療效(n=100)

2.3A組治療前后血清Hcy和NSE水平與B組比較 A組患者治療前血清Hcy和NSE水平與B組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療8、12后，A組患者兩個時間點血清Hcy和NSE水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周后血清Hcy和NSE水平與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12周后血清Hcy和NSE水平與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4A組治療前與治療8、12周后認知功能與B組比較 A組患者治療前各認知功能評測分數(shù)除WCST錯誤總數(shù)、隨機錯誤數(shù)和持續(xù)錯誤數(shù)外均低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療8、12周后A組患者的各項認知功能除了WCST隨機錯誤數(shù)有所升高外，其他均有所改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但仍低于B組，見表4。

2.5治療前后患者PANSS總分與血清Hcy和NSE水平的相關性分析 治療前、治療8周末、治療12周末血清NSE濃度與同時期評定的PANSS總分呈正相關(r=0.630、0.583、0.544，P<0.05)。治療前與治療8周末、12周末后血清NSE水平的變化與PANSS減分率呈正相關(r=0.553、0.505，P<0.05)。治療前后血清Hcy水平和PANSS總分呈正相關(r=0.356、0.416、0.536,P<0.05)。

表3 治療前后患者血清Hcy和NSE水平與B組比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表4 A組治療前和治療8、12周后認知功能改變與B組比較分)

組別nWSCT正確數(shù)WSCT錯誤總數(shù)WSCT持續(xù)錯誤數(shù)WSCT隨機錯誤數(shù)WSCT完成分類數(shù)A組100 治療前16.35±6.93△31.62±6.82△20.62±5.23△12.33±5.14△1.34±1.03△ 治療后 第8周末19.73±7.02△*29.62±6.36△*17.34±5.22△*13.45±4.62△2.67±1.52△* 第12周末23.66±6.82△*#26.53±5.82△*#14.67±4.63△*#14.62±5.32△*3.56±1.32△*# B組8028.62±7.2121.06±6.5312.36±3.559.26±5.254.26±1.23

注：與B組比較，△P<0.05；與治療前比較，*P<0.05；與第8周末比較，#P<0.05

2.6治療前、治療8周末和12周末患者的認知功能與血清Hcy和NSE水平的相關性分析 治療前A組患者WCST中正確數(shù)和完成分類數(shù)與血清Hcy水平呈負相關(r=-0.382、-0.393，P<0.05)，WCST中持續(xù)錯誤數(shù)、錯誤總數(shù)與血清Hcy水平呈正相關(r=0.286、0.383，P<0.05)，其余認知功能各項的評分與血清Hcy水平無相關性(P>0.05)。血清NSE與數(shù)字廣度、視覺再生的評分呈負相關(r=-0.283、-0.295，P<0.05)，其余認知功能評分與血清NSE水平無相關性(P>0.05)。

治療后，A組患者WCST中正確數(shù)和完成分類數(shù)與血清Hcy水平仍呈負相關(r=-0.396、-0.385、-0.413、-0.372，P<0.05)，WCST中持續(xù)錯誤數(shù)、錯誤總數(shù)與血清Hcy水平呈正相關(r=0.311、0.392、0.334、0.411，P<0.05)，其余認知功能各項的評分與血清Hcy水平無相關性。數(shù)字廣度、視覺再生的評分與血清NSE 水平呈負相關(r8=-0.294、-0.314、-0.311、-0.322，P<0.05)，其余認知功能各項評分與血清NSE水平無相關性(P>0.05)。

3 討 論

精神分裂癥是一種臨床上病因尚未明確的常見精神疾病，其臨床表現(xiàn)癥狀千奇百怪，同時精神分裂癥患者常有思維、感知、情感和行為等多方面障礙，且其精神活動不協(xié)調。由于精神分裂癥具有患病率高、高復發(fā)率、病情遷延和高自殘率等特點。近年來，其自殘率和發(fā)病率呈逐年增長的趨勢，對患者的生活質量和生命安全造成嚴重的影響[6]。因此，探索一種快捷、準確評估精神分裂癥患者認知功能的臨床生化指標有著迫切的需要。

Hcy作為一種甲硫氨酸去甲基后形成的含巰基氨基酸，是甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產物，甲硫氨酸循環(huán)中形成的甲基為體內多種物質甲基化提供甲基。有研究報道，精神分裂癥發(fā)病的重要危險因素可能與Hcy代謝異常有關[7]。Hcy具有神經毒性可能參與神經分裂癥的致病過程，同時Hcy代謝異常可能導致DNA甲基化異常，進而加大了精神分裂癥的發(fā)病風險。同時國內外研究，發(fā)現(xiàn)首發(fā)、年輕的精神分裂癥患者其血清Hcy水平存在異常升高，提示Hcy可能與精神分裂癥有關。本研究結果表明，A組患者血清Hcy水平高于B組，與文獻報道結果相一致[8]。經過12周的非典型抗精神病治療，患者的臨床癥狀有所好轉但Hcy水平未降到正常范圍內，且具有較高穩(wěn)定性，證實Hcy與精神分裂癥有關系。有研究報道，血清Hcy對額葉5-羥色胺、多巴胺的生物合成有影響，進而影響額葉功能，前額葉功能低下可影響認知功能，導致認知功能降低。進一步證實血清Hcy與認知功能有聯(lián)系[8]。本研究結果表明，Hcy與WCST中的正確數(shù)和完成分類數(shù)存在負相關關系，同時與WCST中持續(xù)錯誤數(shù)、錯誤總數(shù)存在正相關性，治療前后兩者相關性未曾發(fā)生變化。因此，血清Hcy水平可以作為精神分裂癥的一個臨床生物指標。已有的對Hcy生物學特性研究表明，Hcy代謝異常可能導致細胞氧化應激的發(fā)生及增加凋亡基因Bax的表達與抑制抗凋亡基因Bel-2的表達，調節(jié)Bcl-2 mRNA/Bax mRNA比值等機制觸發(fā)神經元的凋亡[9]。此外，Hcy還可以促進動脈粥樣硬化，導致腦白質疏松、腦萎縮等，從而對認知功能造成影響。

NSE可造成精神分裂癥腦實質性損害。精神分裂癥患者大腦神經元可能存在壞死或損傷，導致細胞膜功能與結構損傷及破壞血腦屏障，NSE從神經元與神經內分泌細胞內釋放到細胞間隙和腦脊液中，通過損傷的血腦屏障進去外周血循環(huán)，導致腦脊液和血液中NSE水平異常升高。本研究結果表明，A組患者血清NSE水平高于B組，血清NSE與PANSS總分呈正相關，提示精神分裂癥患者存在神經系統(tǒng)退行性病變、神經元損傷，這與季莉等[10]研究結果一致。在治療12周后，血清NSE的水平雖有所下降，但仍高于正常值，且NSE水平相對穩(wěn)定，與PANSS總分仍呈正相關，同時血清NSE水平的變化量與PANSS減分率呈正相關，提示血清NSE水平能較好地反映精神分裂癥的臨床癥狀，在一定程度上可以用來評估治療療效，對尋找精神分裂癥生物學標記物有重要作用，但能否對于精神分裂癥預后的預測和臨床使用需進一步研究確定。藥物治療能降低血清NSE水平，可能與藥物阻滯多巴胺、5-羥色胺等神經遞質與受體結合，抑制多巴胺功能亢進，減少對損傷神經元的危害因素，有助于損傷神經元的自我修復。本研究結果還表明，首發(fā)精神分裂癥患者的血清NSE水平僅和數(shù)字廣度、視覺再生等有相關性，而這兩種測驗均與患者的記憶力有關系，因此，血清NSE水平與患者的記憶力呈負相關。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥血清Hcy與NSE水平可能是其認知功能損傷的重要生化指標，且高水平血清Hcy和NSE對認知功能有損傷。血清Hcy和NSE水平高低與認知功能存在相關性。