感染性疾病診療的思考

馬小軍

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科，北京 100730

多數(shù)常見感染性疾病(infectious diseases, ID)是可以治愈的，然而一旦應(yīng)對失策就會出現(xiàn)致殘甚至發(fā)生患者死亡的不良預(yù)后。導(dǎo)致患者不同結(jié)局的關(guān)鍵是臨床醫(yī)生對ID診療的規(guī)范性。本文擬從臨床醫(yī)生的角度，結(jié)合北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科多年積淀的臨床診療思維與國際文獻，對ID規(guī)范診療的可能路徑進行思考與記述，以期為廣大臨床醫(yī)生提供借鑒。

1 感染性疾病全球現(xiàn)狀

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization， WHO)2016年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在導(dǎo)致人類死亡的前10種疾病中(圖1)，下呼吸道感染仍是最致命的ID疾病，2016年在全世界造成300萬人死亡；2000至2016年間，腹瀉死亡人數(shù)減少了近100萬，但在2016年仍然導(dǎo)致140萬人死亡；同期，結(jié)核病死亡人數(shù)亦有所減少，但死亡人數(shù)仍為130萬；人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病雖不再居于死因的前10位，2016年死亡人數(shù)仍為100萬，而2000年為150萬。2018年WHO數(shù)據(jù)顯示，全球每年有近3000萬例Sepsis發(fā)生，可能導(dǎo)致600萬人死亡，此類患者更多分布于低-中收入國家[1- 2]。

ID診療困難，已成為全球性重大課題，與如下諸多因素相關(guān)：(1)目前已知的ID病原眾多，至少包括細菌、真菌、病毒、寄生蟲、朊毒體等；(2)人體各種組織和器官均可能發(fā)生感染，且表現(xiàn)各異；(3)至今仍無任何一種診斷技術(shù)和方法能幫助臨床醫(yī)生做到病原學(xué)完全確診；(4)細菌耐藥帶來的治療失敗和高昂費用日益突出。

2 感染性疾病診療的思考

科學(xué)技術(shù)進步帶來的醫(yī)學(xué)發(fā)展為ID臨床診療提供的幫助，使得臨床醫(yī)生面對患者時多數(shù)情況下不再束手無策，特別是基于循征醫(yī)學(xué)支持的臨床路徑、診療規(guī)范或指南對ID患者預(yù)后的良性影響日益得到重視。即使像金黃色葡萄球菌菌血癥這種一度被認為預(yù)后很差的疾病，經(jīng)過引入干預(yù)模式(應(yīng)用恰當抗菌藥物、心臟超聲、咨詢感染?？漆t(yī)生)，患者病死率仍可大幅下降[3]。不難發(fā)現(xiàn)，3項重要干預(yù)措施中，感染?？漆t(yī)生的角色至關(guān)重要。

圖 1 2016年全球前10位死亡原因

2002年嚴重急性呼吸綜合征(sever acute respira-tory syndrome, SARS)發(fā)生以后，我國很多二級以上醫(yī)療機構(gòu)設(shè)置了ID?？疲两袢晕磾[脫以治療病毒感染和急性發(fā)熱為主要范疇的局面，導(dǎo)致對更多見的細菌、真菌等ID診療能力不足。因此，本文擬從以下幾方面對ID的臨床診療進行總結(jié)。

2.1 病史采集和體格檢查的重要性

病史采集和體格檢查對于ID的診斷和經(jīng)驗性治療是決定性的，尤其對于不明原因發(fā)熱患者、重癥感染患者等。Morgan等[4]通過大宗文獻復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，73%(56%～94%)的診斷可基于病史給出，另有4%～17%可基于體格檢查給出，并不需要更多的輔助診斷方法；該研究還發(fā)現(xiàn)，在4億次診療記錄中，有近一半患者是因癥狀就診。然而醫(yī)生們接受的傳統(tǒng)培訓(xùn)通常是基于疾病而非癥狀進行診斷的，因此醫(yī)生應(yīng)進行必要的反思和培訓(xùn)，培訓(xùn)重點應(yīng)為基于患者癥狀和體征進行診斷，這樣不僅可更早確定病因，還可避免不必要的醫(yī)療資源浪費。

在病史采集和體格檢查方面，提倡臨床醫(yī)生在必要時對《診斷學(xué)》進行復(fù)習(xí)。臨床上，一些ID的癥狀和體征是非常典型的，如流行性腦脊髓膜炎的皮疹、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎、皮膚壞疽、麻疹、傷寒和斑疹傷寒、梅毒、帶狀皰疹、金黃色葡萄球菌和真菌(如念珠菌、毛霉菌)感染以及感染性心內(nèi)膜炎的皮膚表現(xiàn)等，再如右下腹麥氏點壓痛、Murphy征、腦膜刺激征、神經(jīng)病理反射等對疾病的診斷價值等。

2.2 區(qū)別宿主因素和危險因素

對于ID患者來說，宿主因素和危險因素是不同的，前者為“內(nèi)因”，一旦存在則發(fā)生機會性感染的概率極大；后者則為“外因”，即使存在，也不一定發(fā)生相應(yīng)感染。宿主因素特指免疫缺陷或免疫抑制治療(如大劑量使用糖皮質(zhì)激素、T細胞受體抗體或白細胞介素- 2受體抗體、放-化療導(dǎo)致的中性粒細胞缺乏)導(dǎo)致的免疫功能低下以及移植物抗宿主病(graft-versus-host disease， GVHD)，患者容易發(fā)生機會性感染[5]，特別是依賴細胞免疫防御的感染如真菌(特別是絲狀真菌)、結(jié)核分枝桿菌、耶氏肺孢子菌、巨細胞病毒再活躍復(fù)制并致病等[6]。危險因素如中心靜脈插管導(dǎo)致患者發(fā)生菌血癥的風(fēng)險增加，但該類型感染可通過感染控制措施落實到位而達到“零”發(fā)生。

因此，臨床上應(yīng)區(qū)別對待宿主因素和危險因素，二者不可混為一談。對于存在明確宿主因素的患者，原則上可對非確診患者進行ID(特別是侵襲性真菌病)搶先治療或經(jīng)驗治療；而對于僅具備危險因素的患者，是不允許進行類似臨床實踐的。

2.3 了解感染發(fā)生、發(fā)展的可能途徑與影響

雖然多種病原微生物可致病，但了解獲得感染的途徑(即發(fā)生特點)對評估可能病原并及時開始抗感染治療至關(guān)重要。如溺水后發(fā)生的肺炎，多為細菌和尖端賽多孢混合感染，即使缺乏后續(xù)微生物學(xué)證據(jù)，也應(yīng)給予相應(yīng)治療；接觸禽類(如鴿子)后發(fā)生的肺部陰影或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，多需考慮隱球菌致病的可能；經(jīng)常泡溫泉或居家泡泡浴后出現(xiàn)的肺炎，多需考慮非結(jié)核分枝桿菌感染。

人體局部感染灶可能形成菌血癥(繼發(fā)性)，中心靜脈插管亦可導(dǎo)致菌血癥(原發(fā)性)，此類患者一旦血培養(yǎng)結(jié)果陽性，特別是金黃色葡萄球菌、腸桿菌、念珠菌等培養(yǎng)陽性，均應(yīng)高度重視對可能形成遷徙病灶的后續(xù)評估，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、實體器官、心臟、眼睛、骨骼等部位。一旦發(fā)現(xiàn)遷徙病灶，不僅需要重新評估藥物的局部治療濃度，整體治療決策亦應(yīng)進行相應(yīng)調(diào)整。

2.4 評估感染部位及可能的病原菌

臨床上，總有一些ID可通過對感染部位的準確評估進行可能病原菌的推測，如社區(qū)發(fā)生的尿路感染，70%以上是大腸埃希菌導(dǎo)致的；社區(qū)發(fā)生的腦膜炎，80%以上是由肺炎鏈球菌或腦膜炎雙球菌導(dǎo)致的；丹毒的主要致病菌為A組β溶血性鏈球菌；牙源性或耳源性感染導(dǎo)致的腦膿腫常常是需氧菌和厭氧菌的混合感染；腹腔感染幾乎總是伴隨厭氧菌的混合感染等。

了解以上信息，對于初始經(jīng)驗治療方案的制定往往是決定性的，值得多加積累。

2.5 感染嚴重程度與耐藥菌感染風(fēng)險的優(yōu)先評估

雖然至今仍缺乏隨機對照研究證實重癥感染患者實施降階梯治療的有效性，但毋庸置疑的是，對于感染嚴重程度的優(yōu)先評估及治療方案的相應(yīng)調(diào)整(選擇廣譜-強效抗菌藥物)是經(jīng)驗性治療重癥ID成功的關(guān)鍵。畢竟，醫(yī)生們面對重癥ID患者時并無試錯的機會，在并不明確是否為耐藥菌感染時，經(jīng)驗覆蓋耐藥菌的治療是最符合患者治療利益的選擇。

關(guān)于多重耐藥菌(multi-drug resistant organisms，MDRO)感染或定植風(fēng)險因素的研究較多，結(jié)論基本一致，如曾經(jīng)住院、3個月內(nèi)使用過抗菌藥物、接受侵入性操作等。但對于不具備風(fēng)險因素患者推測為非MDRO感染的臨床價值仍值得探討。畢竟，社區(qū)獲得的野毒株細菌感染發(fā)生時，是否總是敏感菌致病，仍無統(tǒng)一結(jié)論；更多研究認為，即使是野毒株感染，仍有耐藥株存在并致病的可能。因此，對于不具備MDRO風(fēng)險因素的重癥感染者，仍需考慮患者的治療利益，給予廣譜-強效抗菌藥物治療[7- 9]。

2.6 區(qū)別社區(qū)和醫(yī)院感染的必要性

雖然在我國大型醫(yī)院反復(fù)出入院的患者中嚴格區(qū)別社區(qū)和醫(yī)療相關(guān)感染(舊稱醫(yī)院感染)越來越困難，但仍有必要進行嘗試。不僅對是否需要抗菌譜覆蓋耐藥細菌進行判斷，對可能的病原菌判斷也是有幫助的。比如，醫(yī)療感染中最常見類型包括中心靜脈插管相關(guān)血流感染、手術(shù)部位感染、呼吸機相關(guān)肺炎、尿管相關(guān)尿路感染等，前兩者以革蘭陽性球菌為主(特別是耐藥菌)，后兩者以革蘭陰性桿菌為主，如非發(fā)酵細菌中的不動桿菌、銅綠假單胞菌以及腸桿菌科細菌。而且，一旦確認為醫(yī)療相關(guān)感染，其致病菌通常具有某種類聚特點，且其既往藥敏結(jié)果對本次感染治療的借鑒價值巨大，這是內(nèi)部數(shù)據(jù)指導(dǎo)初始抗菌藥物選擇的有益實踐。

2.7 感染性疾病評估方式的選擇

毫無疑問，血培養(yǎng)對于任何ID患者都是最為關(guān)鍵的診斷和評估方式，應(yīng)作為包括ID疑似病例在內(nèi)感染的常規(guī)檢查，但對于單純性尿路感染或輕癥社區(qū)獲得性肺炎等患者則不應(yīng)常規(guī)實施。對于擬診感染性心內(nèi)膜炎的患者，經(jīng)食道超聲檢查的價值顯然高于經(jīng)胸超聲；懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，增強磁共振成像和擴散加權(quán)成像通常情況下較CT能提供更多的影像信息；正電子發(fā)射斷層顯像/計算機體層成像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)對感染性病灶(甚至包括感染性心內(nèi)膜炎在內(nèi))的評估價值已得到越來越多的臨床認可；肺部真菌病患者的影像學(xué)評估間隔通常不少于1個月。這些不同評估方式的選擇，不僅對疾病診斷有重要價值，也同時符合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的要求，值得臨床借鑒。

2.8 微生物標本規(guī)范送檢的重要性

毋庸置疑，任何標本培養(yǎng)結(jié)果的正確解讀，其陽性率和藥敏數(shù)據(jù)是否值得臨床參考使用，取決于該標本的取材方式和送檢是否規(guī)范。以血培養(yǎng)為例，雖然凝固酶陰性葡萄球菌是公認的最常見污染菌，若同時采集的兩套標本(兩個穿刺點)均回報為凝固酶陰性葡萄球菌，則該菌菌血癥的診斷正確性達60%以上，而若3套標本(3個穿刺點)均回報為凝固酶陰性葡萄球菌，則該菌菌血癥的診斷正確性高達100%。仍以血培養(yǎng)為例，為證實持續(xù)菌血癥的存在(如感染性心內(nèi)膜炎或細菌性血管瘤)，不同時間采集或延長采血間隔>12 h(如24 h)采集的血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)同一種細菌是感染性心內(nèi)膜炎Duke診斷標準的主要指標之一。同樣需要重視的是，血培養(yǎng)標本采集后，應(yīng)盡快行血培養(yǎng)，不具備條件的，應(yīng)在室溫下暫時保存等待轉(zhuǎn)運。

目前，問題最為突出的是呼吸道標本和尿液標本的采集，對于不同采集方式獲得的標本，其定量培養(yǎng)的診斷閾值完全不同，應(yīng)高度重視。

因此，應(yīng)授權(quán)臨床微生物科制定并實施“微生物標本拒收標準”[10]，不斷規(guī)范臨床檢測方法，提高檢測結(jié)果的可借鑒性，為臨床治療方案提供數(shù)據(jù)支持。

2.9 感染性疾病快速診斷方法

臨床上，診斷ID病原的快速方法為革蘭染色以及組織切片或印片的特殊染色，尤其是無菌部位或無菌方法獲得的標本。對于取材規(guī)范的標本，染色發(fā)現(xiàn)革蘭陽性球菌(鏈狀排列/成對排列)、革蘭陽性桿菌(粗大/棒狀)、革蘭陰性球菌(球菌/球桿菌)、革蘭陰性桿菌(粗大桿菌/短小桿菌)、是否存在分隔的菌絲以及角度等，對于病原菌的判斷和后續(xù)抗感染方案具有決定性意義，而可涂片標本的快速診斷值得臨床廣泛采用。

此外，特征性的眼底病變(焰火狀出血/奶酪樣滲出/粟粒樣結(jié)節(jié)/Roth斑)，肺部影像學(xué)不同滲出表現(xiàn)、空氣-新月征以及結(jié)節(jié)特點等，亦應(yīng)歸入快速診斷方法，對推測ID的病原學(xué)具有重大價值。而有研究[11]表明，免疫層析試驗、聚合酶鏈式反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測技術(shù)等均可作為快速診斷方法，但考慮到技術(shù)復(fù)雜、結(jié)果解讀困難以及費用高昂等問題，目前尚不宜進行臨床推廣。

2.10 借鑒新技術(shù)精準診斷感染性疾病

在可預(yù)期的未來，下一代測序技術(shù)對ID精準診斷的價值巨大，目前已在腦脊液檢查、輔助中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(尤其是病毒)診斷方面獲得了廣泛驗證和采用[12- 13]。該技術(shù)對于不可重復(fù)獲得的標本、不可體外培養(yǎng)的病原、混合感染、少見病原的診斷尚需更多臨床研究進行廣泛驗證，值得期待。需注意的是，在該技術(shù)仍存在流程中不可避免污染而導(dǎo)致背景菌混雜的情況下，如果臨床醫(yī)生對檢測結(jié)果沒有預(yù)判，而僅僅應(yīng)用“大海撈針”式的診斷思維，其檢測結(jié)果不僅不能幫助診斷，甚至可能存在誤導(dǎo)。因此，對該技術(shù)在ID病原診斷方面的臨床應(yīng)用至少應(yīng)注意以下幾個問題：(1)對致病病原菌如麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌等的診斷價值大，尤其是來自無菌部位的標本；(2)檢測結(jié)果為陰性時診斷價值大，前提是臨床醫(yī)生對病原的預(yù)判心中有數(shù)；(3)無菌部位標本檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)數(shù)菌對于混合感染尤其是免疫缺陷患者的臨床診斷價值大。

2.11 微生物流行病學(xué)和藥敏數(shù)據(jù)的借鑒及其局限性

對于醫(yī)療相關(guān)感染，不同部位的常見致病菌分布通常具有類聚特點，細菌耐藥特點更是具有相似性甚至致病菌本身就是同源微生物，流行病學(xué)和藥敏數(shù)據(jù)無疑十分重要。但對分離病原及藥敏進行分析的合理時間間隔截至目前仍缺乏足夠的研究證據(jù)。國際上往往根據(jù)細菌威脅程度、數(shù)據(jù)分析范圍和目的決定，比如，碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌的數(shù)據(jù)分析、發(fā)布、共享，多以每個月為時間間隔[14]。鑒于國內(nèi)現(xiàn)狀，對微生物檢測結(jié)果的分析存在以下諸多亟需解決的問題：缺乏拒收標本的明確標準而導(dǎo)致檢測結(jié)果不可靠、無法區(qū)別感染來源(社區(qū)/醫(yī)院)、數(shù)據(jù)結(jié)果不按標本類型分類分析等。這些問題和局限性的存在，導(dǎo)致很多大樣本的微生物流行病學(xué)數(shù)據(jù)參考性差，指導(dǎo)意義有限。

2.12 基于權(quán)威指南的經(jīng)驗性抗感染治療與病原針對性治療

經(jīng)驗性抗感染治療是臨床，尤其是初治的重癥感染患者，最為常見的抗感染模式，任何診斷方法均不可能替代醫(yī)生根據(jù)病史、查體等因素作出的判斷。需要注意的是，這樣的經(jīng)驗并非有限的個人經(jīng)驗，而是基于循征醫(yī)學(xué)證據(jù)制定的權(quán)威指南指導(dǎo)下的個體化實踐經(jīng)驗。不斷更新的指南本身即意味著醫(yī)學(xué)發(fā)展與進步，進而為患者的診療帶來獲益[15]。

病原針對性治療是臨床重要的治療策略，鑒于病原診斷的不可預(yù)期(陽性率還普遍較低)、不確定、滯后、藥敏檢測過程中主觀選擇導(dǎo)致的可能誤差、多種微生物可能同時致病時判斷困難、僅為體外試驗結(jié)果等原因，醫(yī)生們對病原的針對性治療，需要平衡患者獲益。

2.13 抗菌藥物的合理應(yīng)用

抗菌藥物的合理應(yīng)用大多離不開以下幾個方面：藥代/藥效動力學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD)、藥物相互作用、治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring, TDM)。藥物治療學(xué)的巨大進步，使得治療方案個體化成為可能，抗菌藥物PK/PD特點對每一次用藥的指導(dǎo)成為可能，不僅可優(yōu)化療效，更可減少不良事件的發(fā)生。藥物相互作用也越來越多影響著臨床醫(yī)生對感染患者治療方案的制定，如某些免疫抑制劑與三唑類抗真菌藥物間存在的確定相互影響。雖然，目前提倡進行TDM的抗感染藥物有限，如糖肽類、三唑類等，但其在個體化治療方案制定中的作用不可忽視，特別是對難治性、突破性感染等的補救治療方案。需要注意如何平衡衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)要求，發(fā)揮區(qū)域性診斷-治療中心的作用。

2.14 感染預(yù)防與控制的重要性

天花的消滅無疑是人類對感染采取主動預(yù)防與控制措施而獲得成功的典范。然而，截至目前，更多的感染仍不能通過疫苗加以預(yù)防和控制，特別是醫(yī)療相關(guān)感染，比如呼吸機相關(guān)肺炎、中心靜脈插管相關(guān)血流感染、尿管相關(guān)尿路感染、手術(shù)部位感染等。這些感染，只有通過規(guī)范醫(yī)務(wù)人員的每一次操作、遵從控制環(huán)節(jié)要求、改變行為，才能達到減少發(fā)生甚至不發(fā)生的目的，最終達到減少抗菌藥物的使用并遏制細菌耐藥過快產(chǎn)生。歐美國家對感染控制的落實深入且務(wù)實，取得了很好的結(jié)果，值得我們學(xué)習(xí)，比如中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生率在國外一些醫(yī)院已長期保持“零”的記錄。感染控制的嚴格落實對于控制耐藥細菌的流行、致病具有至關(guān)重要的意義，其價值高于抗菌藥物管理帶來的對耐藥細菌的遏制效果。例如，對碳青霉烯類耐藥腸桿菌控制的12個關(guān)鍵環(huán)節(jié)中，11個是針對感染控制的要求[14]。

2.15 感染性疾病診療中的特殊情況

影響ID診療的因素很多，即使無菌部位標本檢測結(jié)果為陽性，也需要結(jié)合患者疾病特點、細菌特點、可能獲得感染途徑的常見病原特點等進行綜合分析，以盡可能區(qū)別標本污染或感染。對于非無菌部位標本的檢測結(jié)果還應(yīng)區(qū)別是否為定植菌的可能。對于存在免疫抑制或免疫缺陷的患者，多種病原感染、多個部位不同病原感染的可能是存在的，基于確定發(fā)現(xiàn)的病原治療還應(yīng)密切關(guān)注其臨床效果，考慮到不確定因素，及時甄別，及時治療。

2.16 感染性疾病?？漆t(yī)生需要熟練掌握的基本功

感染科醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)是與其他專業(yè)交叉大，需要掌握豐富的專業(yè)知識，如臨床微生物、病理、影像、臨床藥學(xué)、解剖、病生理等，其他?？迫缟窠?jīng)內(nèi)外科、心胸內(nèi)外科、腹部外科、骨科、婦產(chǎn)科、兒科等亦非常重要。但在職業(yè)積累過程中，各種因素的限制是客觀存在的。在梅奧診所這樣美國排名第一的醫(yī)院，對感染科醫(yī)生必須掌握的能力進行了清晰的介紹，具體如下：抗菌藥物使用、血流感染、骨關(guān)節(jié)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(包括腦膜炎)、心內(nèi)膜炎、不明原因發(fā)熱、真菌感染、人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病、免疫接種、醫(yī)療器械和操作相關(guān)感染、器官移植相關(guān)感染、免疫缺陷相關(guān)感染(預(yù)防與治療)、腦膜炎、骨髓炎、寄生蟲、肺炎、手術(shù)后感染、膿毒癥、性傳播疾病、旅游相關(guān)疾病(預(yù)防與治療)、結(jié)核病、病毒感染[16]。從這些疾病診療能力的要求中，不難發(fā)現(xiàn)，其基本上包括了感染科醫(yī)生應(yīng)該具備的職業(yè)素養(yǎng)，值得我們認真思考、努力積累、不斷完善。

3 小結(jié)

ID依舊是威脅人類健康的重要疾病，其診療需要多學(xué)科密切合作，以規(guī)范為基礎(chǔ)，以個體化為目標，在平衡衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)要求的前提下，不斷引入循證證據(jù)支持的有效技術(shù)、方法和藥物治療等手段。一名合格的感染科醫(yī)生需要廣泛學(xué)習(xí)和掌握多種臨床知識，不斷提高職業(yè)素養(yǎng)，為做好ID的診療打下堅實基礎(chǔ)。