阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療動(dòng)脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血的臨床效果

楊振聲 邱小蕾 陳穎瑜 蔡煒標(biāo) 劉韶輝

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療動(dòng)脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血的臨床效果及對(duì)患者血脂水平、炎性指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能的影響。 方法 選取廣東省佛山市第一人民醫(yī)院2015年5月～2017年5月收治的動(dòng)脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血患者160例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組80例。對(duì)照組患者給予阿托伐他汀治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用依折麥布治療。選取年齡及性別相匹配的80名健康志愿者作為健康組。治療8周后觀察三組患者的血脂水平、炎性指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能并進(jìn)行比較分析。 結(jié)果 治療前觀察組與對(duì)照組總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）水平均高于健康組，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平低于健康組（P < 0.05），觀察組與對(duì)照組血脂水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；與治療前比較，治療后觀察組與對(duì)照組TC、LDL-C、TG水平顯著降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P < 0.05），與健康組水平接近；治療后觀察組與對(duì)照組HDL-C水平均高于治療前，觀察組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療前，觀察組與對(duì)照組超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平均高于健康組，觀察組與對(duì)照組hs-CRP、MMP-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后觀察組與對(duì)照組患者的hs-CRP、MMP-9水平低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療前觀察組與對(duì)照組一氧化氮（NO）、血管內(nèi)皮功能（FMD）水平均低于健康組（P < 0.05），觀察組與對(duì)照組NO、FMD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；與治療前比較，治療后觀察組與對(duì)照組患者的NO、FMD水平顯著升高，對(duì)照組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后觀察組血脂水平、炎性指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能與健康組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療動(dòng)脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血能更有效地調(diào)整血脂和降低炎性因子水平，同時(shí)可改善血管內(nèi)皮功能。

[關(guān)鍵詞] 阿托伐他汀；依折麥布；腸系膜缺血；超敏C反應(yīng)蛋白；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（b）-0127-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Atorvastatin combined with Ezetimibe in the treatment of atherosclerotic non occlusive mesenteric ischemia and its effect on the levels of blood lipid， inflammatory factors， vascular endothelial function. Methods One hundred and sixty patients with atherosclerotic non occlusive mesenteric ischemia from May 2015 to May 2017 in the First People's Hospital of Foshan City were selected and divided into observation group and control group according to random number table method， with 80 cases in each group. The control group was treated with Atorvastatin treatment， on basis of which， the observation group was added with Ezetimibe， and 80 healthy volunteers matched with the other two groups in age and sex were selected as health group. The blood lipid level， inflammation indices， vascular endothelial function of the three groups were compared and analyzed after treatment for 8 weeks. Results Before treatment， the levels of total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and triglyceride （TG） in the observation group and the control group were higher than those in the healthy group （P < 0.05）， and the level of high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） was lower than that of the healthy group. There was no significant difference between the observation group and the control group （P > 0.05）. The levels of TC， LDL-C and TG in the observation group and the control group decreased significantly after treatment. The observation group was significantly lower than the control group （P < 0.05） and close to the level of the healthy group. The levels of HDL-C in the observation group and the control group were higher than those before treatment， and the increase of the observation group was more obvious， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， the levels of hypersensitivity C reaction protein （hs-CRP） and metalloproteinase -9 （MMP-9） in the observation group and the control group were higher than those in the healthy group （P < 0.05）. There was no significant difference in the levels of hs-CRP and MMP-9 between the observation group and the control group （P > 0.05）. The levels of hs-CRP and MMP-9 in the observation group and the control group were lower than those before treatment， and the level of the observation group was significantly lower than that of the control group， which was significantly lower than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， the levels of NO and FMD in the observation group and the control group were lower than those in the healthy group（P < 0.05）. There were no significant differences in the levels of nitric oxide （NO） and vascular endothelial function （FMD） between the observation group and the control group （P > 0.05）. Compared with those before treatment， the levels of NO and FMD in the observation group and the control group were significantly increased， and the control group increased more obviously， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， there were no significant differences in blood lipid level， inflammatory markers and vascular endothelial function between the observation group and the healthy group （P > 0.05）. Conclusion Atorvastatin combined with Ezemab can reduce the levels of blood lipid， inflammatory factors and improve vascular endothelial function.

[Key words] Atorvastatin； Ezetimibe； Mesenteric ischemia； High sensitivity C reactive protein； Metalloproteinase-9

動(dòng)脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血（atherosclerotic non occlusive mesenteric ischemia，ANOMI）是由于腸系膜供血血管發(fā)生粥樣硬化而導(dǎo)致狹窄、閉塞，進(jìn)而出現(xiàn)血供障礙所致的腸壁缺血性壞死綜合征，具有起病急驟、進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，已成為嚴(yán)重危害中老年人群健康的疾病之一[1]。目前，臨床對(duì)于AMOMI的治療包括罌粟堿、氯吡格雷、他汀類藥物等，但部分患者效果不甚理想[2]。依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑，可選擇性抑制腸道吸收膽固醇，減少膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，并可清除血液中的膽固醇，同時(shí)具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗過(guò)氧化損傷等藥理作用[3]。本研究探討了阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療AMOMI的效果及對(duì)患者血脂水平、炎性指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省佛山市第一人民醫(yī)院2015年5月～2017年5月收治的AMOMI患者160例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組80例。選取年齡及性別相匹配的80名健康志愿者作為健康組。對(duì)照組中男39例，女41例；平均年齡（56.73±7.42）歲；平均體重指數(shù)（24.76±3.05）kg/m2。觀察組中男42例，女38例；平均年齡（57.25±6.39）歲；平均體重指數(shù)（25.32±3.78）kg/m2。健康組中男45例，女35例；平均年齡（57.43±6.98）歲；平均體重指數(shù)（25.73±4.01）kg/m2。三組患者性別、年齡、體重指數(shù)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)相關(guān)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)檢查確診為AMOMI的患者[4]；②實(shí)驗(yàn)室檢查肝腎功能正常者；③患者及家屬知情同意，理解并配合治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)阿托伐他汀和依折麥布藥物過(guò)敏者；②有潰瘍性結(jié)腸炎病史者；③合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心肝腎疾病的患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤有認(rèn)知功能障礙的患者，如精神病患者。

1.3 治療方法

所有患者均立即禁食，給予靜脈營(yíng)養(yǎng)支持。靜脈注射左氧氟沙星0.3 g/d；甲硝唑每次0.5 g，每天2次；肌內(nèi)注射鹽酸罌粟堿30 mg，繼以30 mg/h微泵輸注1 h，每天2次，連續(xù)治療7 d。口服氯吡格雷150 mg/d，連續(xù)治療14 d。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：H2016 3127），30 mg/d，頓服。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用依折麥布（益適純，MSD International GmbH，Singapore Branch，批號(hào)：H20160837）治療，10 mg/d，頓服。連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察并比較觀察組與對(duì)照組患者的總膽固醇（TC，正常值2.86～5.98 mmol/L）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，正常值2.07～3.12 mmol/L）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，正常值0.94～2.0 mmol/L）、三酰甘油（TG，正常值0.56～1.7 mmol/L）水平、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP，正常值0.5～10 mg/L）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9，正常值90～190 μg/L）、一氧化氮（NO，正常值15.8～18.0 μmol/L）、血管內(nèi)皮功能（FMD，正常值16.0%～18.5%）水平。

分別于治療前、治療8周后抽取患者空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心15 min，分離血清，取上層血清采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清hs-CRP、MMP-9、NO，檢測(cè)儀器為美國(guó)伯騰公司多功能酶標(biāo)儀，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。另取一份血標(biāo)本，采用貝克曼AU-5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TC、LDL-C、HDL-C等血脂指標(biāo)。

分別于治療前、治療8周后采用歐姆龍UNEXEF 38G血管內(nèi)皮功能檢查儀檢測(cè)FMD，探頭頻率為10 MHz，患者取仰臥位，靜息10 min后測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑，血壓計(jì)袖帶充氣至200～250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），在反應(yīng)性充血狀態(tài)下記錄肱動(dòng)脈內(nèi)徑。FMD=（反應(yīng)性充血狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)徑-基礎(chǔ)狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)徑）/基礎(chǔ)狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)徑×100%。

健康組于體檢時(shí)接受上述血脂和FMD檢查，方法和儀器同上。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后血脂水平比較

治療前觀察組與對(duì)照組TC、LDL-C、TG水平均高于健康組，HDL-C水平低于健康組（P < 0.05），觀察組與對(duì)照組血脂水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，治療后觀察組與對(duì)照組TC、LDL-C、TG水平顯著降低，觀察組明顯低于對(duì)照組；治療后觀察組與對(duì)照組HDL-C水平均高于治療前，觀察組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后觀察組TC、LDL-C、TG、HDL-C與健康組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 三組治療前后hs-CRP和MMP-9水平比較

治療前，觀察組與對(duì)照組hs-CRP、MMP-9水平均高于健康組（P < 0.05），觀察組與對(duì)照組患者h(yuǎn)s-CRP、MMP-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后觀察組與對(duì)照組患者的hs-CRP、MMP-9水平低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后觀察組hs-CRP、MMP-9與健康組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 三組治療前后NO和FMD水平比較

治療前觀察組與對(duì)照組NO、FMD水平均低于健康組（P < 0.05），觀察組與對(duì)照組NO、FMD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，治療后觀察組與對(duì)照組患者的NO、FMD水平顯著升高，對(duì)照組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后觀察組NO、FMD與健康組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

AMOMI可導(dǎo)致腸壞死、腹膜炎，可引起全身炎性反應(yīng)綜合征、膿毒血癥、多器官功能障礙等嚴(yán)重后果[5]。目前，臨床對(duì)于輕、中度動(dòng)脈粥樣硬化性非閉塞性腸系缺血一般首選內(nèi)科保守治療，重度AMOMI則需早期接受外科手術(shù)[6]。

由于腸系膜上動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起狹窄、閉塞、血栓形成是AMOMI的病理基礎(chǔ)，因此溶栓、抗凝、調(diào)脂是治療本病的重中之重[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道耐受完全缺血時(shí)間為12 h，在這一時(shí)間窗內(nèi)迅速開(kāi)通血管、重建血運(yùn)有助于改善預(yù)后[8]。目前常用的罌粟堿對(duì)血管平滑肌具有直接的非特異性松弛作用，進(jìn)而產(chǎn)生血管擴(kuò)張作用[9]。氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，可選擇性抑制ADP與血小板受體結(jié)合而抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成，縮小腸黏膜缺血壞死范圍[10-11]。阿托伐他汀是他汀類藥物的代表，具有良好的調(diào)脂作用。但阿托伐他汀的降脂作用存在著一定的局限性，使用劑量加倍后LDL-C水平僅下降5%左右，但卻明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此有學(xué)者建議，對(duì)于使用他汀類藥物治療后血脂仍未達(dá)標(biāo)者可加用非他汀類藥物進(jìn)行聯(lián)合調(diào)脂治療[13]。

依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑，口服后在小腸與NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合而抑制其活性，阻礙腸道對(duì)膽固醇的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，使肝臟內(nèi)LDL-C、TC、TG的合成減少[14-15]。本研究中采用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療者治療后調(diào)脂作用更好，這是由于阿托伐他汀與依折麥布的調(diào)脂治療機(jī)制不同，二者聯(lián)合用藥可起到協(xié)同增效的作用，可更好地調(diào)節(jié)血脂。

血管內(nèi)皮受損后引起的局部炎性反應(yīng)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因之一[16]。因此，在治療動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)應(yīng)重視改善血管內(nèi)皮功能，降低炎性反應(yīng)[17]。hs-CRP是由肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，可作為靈敏的炎性指標(biāo)、MMP-9是炎性反應(yīng)的下游產(chǎn)物，對(duì)多種促炎因子發(fā)揮正反饋?zhàn)饔肹18]。本研究中采用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布的患者治療后具有更好的抗炎效應(yīng)，其可抑制局部炎性反應(yīng)，保持斑塊穩(wěn)定，防止其破裂、脫落而引起血管閉塞。這是由于依折麥布可降低血管壁脂質(zhì)，進(jìn)而減少其誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低細(xì)胞黏附因子的表達(dá)水平，控制血管炎性反應(yīng)[19]。

NO、FMD均是反映血管內(nèi)皮功能狀況的指標(biāo)，血管內(nèi)皮受損后，NO水平下降，血管舒張功能減弱，F(xiàn)MD下降[20]。本研究中采用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療具有更好地保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。這是由于依折麥布可使血管內(nèi)皮細(xì)胞層厚度和通透性發(fā)生變化，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，進(jìn)而對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生保護(hù)作用。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療AMOMI能更有效地降低血脂和炎性因子水平，同時(shí)可改善血管內(nèi)皮功能。

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