C-1氫化異喹啉的不對稱合成研究進(jìn)展

陳 闖，呂紅貴，林昆華,2

(1.上海大學(xué) 理學(xué)院化學(xué)系，上海 200444； 2.中國科學(xué)院 天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032)

氫化喹啉類化合物與吲哚類、苯并呋喃類同為三大雜環(huán)化合物，因其具有重要的應(yīng)用價值，一直備受合成化學(xué)家的關(guān)注(圖1)[1-7]。Cribrostatin 4[1](A)、Acetoneberbine IK-2[2](B)對癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性；通過體外酶連轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)評估的化合物C、D對HIV1-IN、p24病毒抗原及G140S突變體具有較強(qiáng)的抑制作用[3]，(R)-calycotomin (E)，(+)-homo-laudanosine (F)，(+)-honoproto-berberine (G)等氫化喹啉類化合物還具有獨(dú)特的生物活性[4-6]；同時氫化喹啉類化合物還是合成很多天然產(chǎn)物的重要骨架及中間體，如Emetine[7](H)、Ecteinascidin 743[8-9]。

1994年[10]和2004年[5]已有兩篇綜述分別報道了氫化異喹啉類化合物的不對稱合成研究，至今又涌現(xiàn)出了豐碩的科研成果，本文將此后具有代表性的成果根據(jù)上述文獻(xiàn)的分類方法(人名或機(jī)理)進(jìn)行了歸納總結(jié)(圖2)。我們希望通過這篇綜述全面地介紹氫化異喹啉的不對稱研究成果，少量具有代表性的外消旋體也在本綜述里稍有引入，以更全面的認(rèn)知這一領(lǐng)域的重要性。

1 Bischler-Napieralski 環(huán)化-還原反應(yīng)

Bischler-Napieralski環(huán)化-還原反應(yīng)[11]是通過β-芳基乙胺環(huán)化形成C-1取代的3,4-二氫異喹啉或異喹啉鹽，再通過還原實(shí)現(xiàn)對映選擇性或立體選擇性(圖3)。2009年，楊玉社課題組[12]報道了在Noyori′s catalyst。

1為催化劑、甲酸和三乙胺為氫源的條件下，還原亞胺，可以得到很好的對映選擇體2(圖4)。

2010年，B.H.Lipshutz課題組[13]通過分子內(nèi)的不對稱誘導(dǎo)，成功實(shí)現(xiàn)了(+)-KorupensmineB中間體的合成(圖5)。

2010年，G.Bringmann課題組[14]研究報道了Ancistrocladinium A及其類似物的合成，也是通過分子內(nèi)的手性基團(tuán)誘導(dǎo)而得到的(圖6)。

2011年，W.Kroutil課題組[15]報道了通過Bischler-Napieralski環(huán)化合成外消旋化合物3，經(jīng)過生物酶(黃連素橋酶BBE)催化，對映體選擇性氧化閉環(huán)的動力學(xué)拆分方法,最終得到生物堿類化合物(S)-scoulerine和 (R)-reticuline及其類似物(圖7)。

2013年，D.C.Liotta課題組[16]報道了用分子內(nèi)誘導(dǎo)的辦法，以三氯氧磷處理酰胺得到手性亞胺中間體，隨后用硼氫化鈉還原為四氫異喹啉，合成含有GluN2C 或者GluN2D的N-甲基-D-天冬氨酸受體增強(qiáng)劑(圖8)。

2014年，M.Amat課題組[17]通過立體選擇性方式，在典型的Bischler-Napieralski反應(yīng)條件下，最終合成了tanguctorine(圖9)，但需要指出的是其合成的該化合物與已經(jīng)報道的天然產(chǎn)物的熔點(diǎn)及NMR數(shù)據(jù)并不一致。

2014年，施小新課題組[18]報道了由Bischler-Napieralski環(huán)化合成的外消旋體，利用手性酸進(jìn)行外消旋體拆分的方式，可分別得到光學(xué)純的(S)-(-)-norcryptostyline I，(S)-(-)-norcryptostyline II，(R)-(+)-salsolidine和 (S)-(-)-norlaudanosine。2006年，S.L.Kitson課題組[19]運(yùn)用HPLC手性柱的方式，對所合成的消旋體進(jìn)行拆分。

2014年，楊玉社課題組[20]又報道了一篇通過分子內(nèi)手性誘導(dǎo)的方法，在無手性輔劑的損失情況下，合成了四氫異喹啉類化合物(-)-(S)-stepholidined的重要中間體4(圖10)。

2 Pictet-Spengler 類不對稱合成反應(yīng)

Pictet-Spengler類合成不對稱氫化異喹啉類合物誘導(dǎo)在C-1位產(chǎn)生立體中心(圖11)。2006年，M.Lemaire課題組[21]報道了通過分子內(nèi)誘導(dǎo)的方法，不同溶劑會對反應(yīng)立體化學(xué)產(chǎn)生較大影響(圖12)。

2011年，L.D.Miranda等[22]運(yùn)用Ugi/Pictet-Spengler及還原甲基化的方法實(shí)現(xiàn)了哌嗪四氫異喹啉類衍生物環(huán)的合成(圖13)。

2014年，J.C.Menéndez課題組[23]報道了由α-氨基磺酸為中間體的Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)，通過脲類衍生物和醛的反應(yīng)合成了異喹啉衍生的酰脲類化合物，并實(shí)現(xiàn)了很好的立體選擇性(圖14)。

2015年，J.Cossy及其合作者[24]通過分子內(nèi)誘導(dǎo)、N-酰基亞胺鎓離子環(huán)化形成四環(huán)的氮雜環(huán)，實(shí)現(xiàn)了多個立體中心化合物的合成(圖15)。

2015年，H.Hiemstra課題組[25]報道了通過有機(jī)小分子催化，形成C-1芐基取代的四氫異喹啉類衍生物，并以對映選擇性體的形式存在(圖16)，這類化合物在生物中具有重要的作用。

2016年，王梅祥課題組[26]報道了通過串聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生Pictet-Spengler亞胺正離子，再經(jīng)過環(huán)化，生成對映選擇性較好的吡咯并[2,1-a]異喹啉衍生物(圖17)。

3 Pomeranz-Fritsch類不對稱合成反應(yīng)

Pomeranz-Fritsch反應(yīng)大致經(jīng)歷了“Pomeranz-Fritsch亞胺”原位生成和酸催化-環(huán)化-加氫還原的過程，最終得到產(chǎn)物5(圖18)，在一系列的研究工作后，該類反應(yīng)得到了較好的完善。

2005年，S.J.Danishefsky課題組[27]報道了在C-1位氫化還原直接產(chǎn)生光學(xué)純化的化合物6，再經(jīng)環(huán)化過程合成光學(xué)純的化合物7(圖19)，該化合物是制備Cribrostatin IV的重要中間體。

2005年，M.Chrzanowska等報道[28]了運(yùn)用手性輔劑合成了制備(S)-(-)-O-methylbharatamine和(R)-(+)-O-methylbharatamine的重要中間體8(圖20)。

2006年，S.J.Danishefsky用類似的方法(把羰基還原為手性羥基，再把手性羥基原位生成手性氨基)成功制備出了全合成Ecteinascidin743的重要中間體[8]。

2007年，M.D.Rozwadowska通過手性磺酰胺與酮反應(yīng)形成亞胺，經(jīng)NaBH4或DIBAL-H氫化還原，產(chǎn)生C-1手性中心，再經(jīng)反應(yīng)生成手性胺類的化合物，最后制備出全合成(R)-(+)-salsolidine的重要中間體[29]。

2010年，Y.Takemoto運(yùn)用Pomeranz-Fritsch反應(yīng)進(jìn)行環(huán)化，再次合成Ecteinascidin743類似物(圖21)[9]。

2013年，T.Fukuyama也同樣利用該環(huán)化反應(yīng)全合成了化合物Ecteinascidin743(圖22)[30]。

2015年，M.D.Rozwadowska課題組[31]報道了利用Petasis反應(yīng)合成手性氨基酸化合物9，最終制備生成了(+)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-羧酸(圖23)。

4 親核加成類的不對稱合成反應(yīng)

不對稱氫化異喹啉類衍生物的親核加成類不對稱合成主要經(jīng)歷兩個過程：先生成亞胺正離子和隨后的手性誘導(dǎo)親核加成(圖24)。

4.1 交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(CDC)

2004年，李朝軍課題組[32]報道了通過交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(過氧叔丁醇氧化、配體誘導(dǎo))實(shí)現(xiàn)了四氫異喹啉類衍生物的不對稱炔基化(圖25)。隨后該課題組又對此反應(yīng)進(jìn)行了深入的研究，于2006年發(fā)現(xiàn)[33]用四氫異喹啉鎓鹽作為親電試劑，CuBr/QUINAP的組合方式，能夠得到了很好的對映體選擇性，ee值上升到81%(圖26)。

2008年，M.Sodeoka課題組[34]通過Mannich-Type的不對稱催化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了二氫異喹啉及四氫異喹啉類化合物的C-1不對稱取代(圖27)。

2013年，蘇為科課題組[35]報道了在不需要溶劑的條件下，運(yùn)用球磨機(jī)進(jìn)行交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，能夠快速制備出具有光學(xué)活性的炔基化四氫異喹啉衍生物(圖28)。

4.2光和金屬雙催化反應(yīng)

2012年，C.R.J.Stephenson課題組[36]報道了通過可見光催化，將產(chǎn)生的亞胺中間體10與各類親核試劑反應(yīng)，從而生成四氫異喹啉類的衍生物(圖29、圖30)。同年，該課題組又報道了在流體反應(yīng)器中用光催化合成該類衍生物[37]；同年，M.Rueping課題組也報道了該類反應(yīng)。但需要注意的一點(diǎn)是，他們都沒有對這類反應(yīng)的不對稱性做出研究[38]。

2015年，李朝軍課題組[39]實(shí)現(xiàn)了在光和金屬雙催化下，由不對稱炔基化反應(yīng)合成四氫異喹啉類化合物(圖31)，這與其在2006年報道的該類化合物的不對稱炔基化相比有了明顯的改進(jìn)。

4.3 氫化還原反應(yīng)

2012年，周其林[40]報道了用氫化還原3,4-二氫異喹啉合成C-1對映選擇性的四氫異喹啉類化合物(圖32)。

2013年，N.J.Turner,T.R.Ward和F.Hollmann等[41]實(shí)現(xiàn)了通過生物催化劑與人造金屬酶雙催化，進(jìn)行C-1取代氫化異喹啉的對映選擇性反應(yīng)(圖33)。同年，周永貴[42]運(yùn)用Ir催化氫化C-1取代和C-3取代的異喹啉鹽，得到了很好的對映選擇性(圖34)。

2015年，N.J.Turner[43]報道了用N-亞胺生物還原酶對亞胺進(jìn)行不對稱還原的方法，文中報道了用該酶還原C-1取代的3,4-二氫異喹啉，并獲得了不錯的對映選擇性(ee=71)。2016年，B.Vilhanova及其合作者[44]報道了運(yùn)用Noyori-Ikariya半三明治復(fù)合物，對映選擇性氫化還原亞胺的方法，該方法對C-1取代的3,4-二氫異喹啉具有較好的對映選擇性(圖35)。

4.4 其他親核加成反應(yīng)

2010年，Y.G.Suh報道了利用Box類配體誘導(dǎo)直接加成，實(shí)現(xiàn)了(+)-Tetrabenazine和(+)-a-Dihydrotetrabenazine的重要中間體11的合成(圖36)[45-46]。

2011年，T.Itoh[47]報道了用DTBM-SEGPHOS作為配體誘導(dǎo)，直接進(jìn)行親核加成，產(chǎn)生C-1對映選擇性化合物(圖37)。

5 其他反應(yīng)

5.1 自由基反應(yīng)

2006年，R.M.Williams課題組[48]報道了通過乙二醛亞胺衍生物自由基環(huán)化反應(yīng)，制備出高立體選擇性的Ecteinascidin743的重要中間體(圖38)。

2008年，該課題組[49]再次應(yīng)用上述重要中間步驟,最終成功實(shí)現(xiàn)了全合成Ecteinascidin743。2016年，該課題組[50]又發(fā)表了一篇用該中間化合物12對(-)-Renieramycin T的全合成。

5.2 Reissert-type反應(yīng)

典型的Reissert-type反應(yīng)是分兩步進(jìn)行的：先是喹啉對酰氯的親核進(jìn)攻生成?；f中間體，然后再與氰化物加成生成最終產(chǎn)物。

2016年，馮小明[51]報道了在配體誘導(dǎo)條件下，活化的異喹啉類化合物與烯氨基甲酸酯通過[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)C-1位的不對稱化(圖39)。

5.3 Aza-michael加成環(huán)化反應(yīng)

2007年，K.Tomioka[52]報道了在i-PrBox配體催化誘導(dǎo)條件下，從而實(shí)現(xiàn)了氮雜偶聯(lián)加成環(huán)化不對稱化合物的合成(圖40)。

2011年，I.Ojima[53]報道了通過Pd-催化的分子內(nèi)不對稱烯丙基胺化，實(shí)現(xiàn)了Schulzeines A-C的全合成(圖41)。

2011年，B.L.Feringa[54-55]報道了用Ir-催化的方式，實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)不對稱烯丙基酰胺化，并于2013年運(yùn)用該方法最終成功制備出almorexant(圖42)。2015年，J.Uenishi在以前實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上[56-58]再次優(yōu)化，通過分子內(nèi)誘導(dǎo)的辦法，最終實(shí)現(xiàn)了合成(-)-Schulzeine B重要中間體的制備(圖43)[59]。其他由分子內(nèi)誘導(dǎo)的產(chǎn)生d.r值或者e.r值的環(huán)化反應(yīng)，在此就不一一列舉[60]。

6 結(jié)論與展望

雖然制備不對稱氫化異喹啉類化合物的方法種類繁多，部分產(chǎn)物的對映選擇性很好，但總的來說以上這些方法都對底物官能團(tuán)要求苛刻、配體結(jié)構(gòu)復(fù)雜、催化劑昂貴等缺點(diǎn)。因此進(jìn)一步設(shè)計(jì)開發(fā)更為高效和易得的新型手性配體及催化劑、進(jìn)一步開發(fā)更簡潔有效的方法、進(jìn)一步拓展該方法適用范圍,以更好的促進(jìn)氫化異喹啉類化合物的后續(xù)研發(fā)(藥理活性實(shí)驗(yàn)、藥物研發(fā)等)具有重要的意義。基于此，在上述合成方法的啟發(fā)下，我們課題組現(xiàn)也已成功開發(fā)出了一種相對較為簡潔的合成方法，并申報了國家發(fā)明專利((S)-1-苯乙炔基-2-芳基-3-苯基-1,2-二氫異喹啉的制備方法)，今后還會繼續(xù)在這一領(lǐng)域進(jìn)行深入地研究。