腫瘤免疫治療中PD—1/PD—L1抑制劑的研究進(jìn)展

劉永軍 徐穩(wěn)

[摘要] 程序性死亡因子-1（PD-1）及其配體PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合而使負(fù)向調(diào)控信號(hào)受阻，導(dǎo)致T細(xì)胞恢復(fù)活性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。目前已被批準(zhǔn)上市的靶向PD-1/PD-L1藥物主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等，臨床研究結(jié)果顯示PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合ipilimumab治療黑色素瘤、二線治療PD-L1陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌均有明確的效果，同時(shí)，應(yīng)用于治療乳腺癌、頭頸癌、胃癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)正積極展開(kāi)。目前PD-1/PD-L1抑制劑存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)、治療模式難以確定、療效難以評(píng)價(jià)和價(jià)格昂貴等問(wèn)題。本研究主要對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制、現(xiàn)況及其在不同腫瘤治療中的應(yīng)用效果進(jìn)行綜述，指出存在的問(wèn)題，為后續(xù)研究和政府相關(guān)政策制定提供部分思路和依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤；免疫療法；程序性死亡因子-1；程序性死亡因子-1配體

[中圖分類號(hào)] R730.51 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（a）-0038-04

[Abstract] Programmed cell death-1（PD-1） and its ligand PD-L1 inhibitors can inhibit PD-1 and PD-L1 combination to block negative control signals， leading to activity of T cells and enhancement of immune responses. Targeted PD-1/PD-L1 drugs currently approved for marketing include Nivolumab， Pembrolizumab， Atezolizumab， etc. Clinical studies have shown that PD-1/PD-L1 inhibitors have a definite effect on monotherapy or combined with ipilimumab for the treatment of melanoma and second-line treatment PD-L1 positive advanced non-small cell lung cancer. At the same time， clinical trials for the treatment of breast cancer， head and neck cancer， gastric cancer， urothelial cancer， lymphoma and other malignancies are actively underway. At present， PD-1/PD-L1 inhibitors have some problems such as potential serious adverse reactions， uncertain treatment model， difficult to evaluate efficacy and expensive price. This article mainly reviews the action mechanism and current situation of PD-1 and PD-L1 inhibitors as well as their application in the treatment of various tumors， points out the problems existing in the current research， and provides some ideas and basis for follow-up research and government related policy formulation.

[Key words] Tumor； Immunotherapy； Programmed cell death-1； Programmed cell death-L1

作為目前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一，腫瘤免疫治療通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫功能來(lái)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。程序性死亡因子-1（programmed cell death-1，PD-1）于1992年被日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)并命名，是B7/CD28家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是激活型T細(xì)胞的一種表面受體，主要表達(dá)于激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞，能向激活型T細(xì)胞發(fā)送抑制信號(hào)；程序性死亡因子-1配體（PD-L1）是PD-1配體，是B7家族中重要的T細(xì)胞共抑制分子，能抑制T細(xì)胞的活性和增殖[1-3]。PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合而使負(fù)向調(diào)控信號(hào)受阻，導(dǎo)致T細(xì)胞恢復(fù)活性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答[4]。近年來(lái)，PD-1和PD-L1相關(guān)藥物在多種腫瘤中開(kāi)展了臨床研究，最具代表性的上市藥物如Nivolumab（Opdivo）、Pembrolizumab（Keytruda）等，在臨床和市場(chǎng)均有不俗表現(xiàn)，本研究主要對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制、現(xiàn)況及其在不同腫瘤治療中的應(yīng)用效果進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑

1.1 PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制

PD-1/PD-L1信號(hào)通路在腫瘤免疫逃逸過(guò)程中具有重要作用。PD-1通過(guò)T細(xì)胞（抗原）受體TCR（T cell receptor）識(shí)別抗原，調(diào)節(jié)外周組織中T細(xì)胞的活性，當(dāng)其與配體PD-L1結(jié)合時(shí)會(huì)激活負(fù)反饋調(diào)控信號(hào)通路，而使T細(xì)胞活性受抑，導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答能力下降[5]。在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞表面均能檢測(cè)到PD-L1的持續(xù)表達(dá)，PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境等方法阻斷PD-1/PD-L1的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞的活性和抗腫瘤免疫效應(yīng)，達(dá)到一致的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)效果[6]。

1.2 PD-1/PD-L1抑制劑的市場(chǎng)概況

目前，PD-1抑制劑主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Camrelizumab、IBI-308等產(chǎn)品；PD-L1抑制劑主要有Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、MPDL 3280A等產(chǎn)品。其中，Nivolumab、Pembrolizumab已獲準(zhǔn)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)銷售，Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab已在美國(guó)上市，國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中。

1.2.1 Nivolumab 商品名Opdivo，是百時(shí)美施貴寶（BMS）公司創(chuàng)新產(chǎn)品，2014年7月4日首次獲批上市，目前已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和接受過(guò)其他治療的進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等疾病，2016年全球銷售總額45.94億美元，2017年全球銷售額達(dá)49.48億美元，處于行業(yè)領(lǐng)先地位，但增速趨緩，受到其他PD-1/PD-L1產(chǎn)品的強(qiáng)有力挑戰(zhàn)。

1.2.2 Pembrolizumab 商品名Keytruda，是默沙東（MSD）公司創(chuàng)新產(chǎn)品，2014年9月4日首次獲批上市，目前已被批準(zhǔn)用于晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、NSCLC、頭頸癌、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌癥、胃癌和尿路上皮癌等疾病，2016年全球銷售額14.08億美元，2017年全球銷售額達(dá)到38.09億美元，增速較快，預(yù)計(jì)未來(lái)會(huì)成為PD-1/PD-L1市場(chǎng)龍頭。

1.2.3 Atezolizumab 商品名Tecentriq，是羅氏（Ro？鄄che）公司創(chuàng)新產(chǎn)品，2016年已在美國(guó)、日本被批準(zhǔn)上市，獲準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、鉑類化療后進(jìn)展的NSCLC和接受EGFR或ALK靶向治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC等疾病，2016年全球銷售額1.57億美元，2017年全球銷售額達(dá)到4.77億美元，增速較快，但由于適應(yīng)證比較少，市場(chǎng)有限。目前中國(guó)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.2.4 其他 2017年上市了兩款PD-L1產(chǎn)品，分別是輝瑞（Pfizer）的Avelumab（商品名Bavencio）和阿斯利康（AastraZeneca）的Durvalumab（商品名Imfinzi）。由于起步較晚且適應(yīng)證較少，市場(chǎng)情況一般，Imfinzi2017年全球銷售額僅1900萬(wàn)美元，Bavencio未披露銷售數(shù)據(jù)。國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1研發(fā)第一陣營(yíng)主要有恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟(jì)神州和君實(shí)生物等公司，其中，信達(dá)生物在2017年12月13日向CDE提交了信迪單抗（IBI-308）的上市申請(qǐng)，2018年3月26日獲得上市許可，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的PD-1產(chǎn)品，適應(yīng)證為復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

2 PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

2.1 在黑色素瘤中的應(yīng)用

近年來(lái)，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療在黑色素瘤上取得了卓越效果[7-12]，nivolumab、pembrolizumab均被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[13]。Ⅲ期臨床研究[7]提示，nivolumab一線治療黑色素瘤的中位總生存期達(dá)到37.6個(gè)月，3年無(wú)進(jìn)展生存率為32%，另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[8]中期分析結(jié)果顯示pembrolizumab一線治療黑色素瘤的2年總生存率為55%。最新的一項(xiàng)研究[12]對(duì)nivolumab、pembrolizumab以及抗CTLA-4抗體ipilimumab用于治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)療效和安全性進(jìn)行了薈萃分析，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于nivolumab/pembrolizumab與化療，nivolumab與ipilimumab，niv？鄄olumab-plus-ipilimumab與ipilimumab，客觀緩解率（ORR）的匯總風(fēng)險(xiǎn)比（RR）分別為3.43（95%CI：2.57～4.58），2.51（95%CI：2.03～3.09）和3.28（95%CI：2.58～4.17）；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的合并風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為0.42（95%CI：0.36～0.49），0.58（95%CI：0.50～0.66）和0.41（95%CI：0.30～0.52）。結(jié)果顯示PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合ipilimumab治療黑色素瘤與傳統(tǒng)化療比較均具有ORR和PFS益處。

2.2 在NSCLC中的應(yīng)用

PD-1/PD-L1抑制劑是一類新的NSCLC治療方法，在2018年第一版NCCN指南中，Nivolumab等PD-1/PD-L1抑制劑被作為鱗癌患者的首選推薦方案。在非磷狀NSCLC的二線治療中，Checkmate 057[14]、Keynote 010[15]和OAK[16]3個(gè)經(jīng)典的臨床研究均表明，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療較標(biāo)準(zhǔn)二線化療多西他賽相比，可以顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），奠定了PD-1/PD-L1抑制劑二線治療晚期NSCLC的基礎(chǔ)。最新的一項(xiàng)研究[17]對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑niv？鄄olumab、pembrolizumab、atezolizumab與傳統(tǒng)化療用于治療NSCLC的臨床試驗(yàn)療效和安全性進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示，nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab與化療相比的總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為0.72（95%CI：0.60～0.77），0.61（95%CI：0.49～0.75）和0.73（95%CI：0.62～0.87）。結(jié)果說(shuō)明使用nivolumab、atezolizumab或Pembrolizumab二線治療PD-L1陽(yáng)性的晚期NSCLC具有一定優(yōu)勢(shì)[18]。

2.3 在其他惡性腫瘤中的應(yīng)用

除了在黑色素瘤和NSCLC外，PD-1/PD-L1抑制劑也被用于治療乳腺癌、頭頸癌、胃癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療[19-27]。一項(xiàng)名為KEYNOTE-012（ClinicalTrials.gov登記號(hào)NCT01848834）的臨床研究系列報(bào)道[19-24]了Pembrolizumab在乳腺癌、頭頸癌、胃癌中的臨床效果。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中總體有效率ORR為18.5%，中位反應(yīng)時(shí)間為17.9周（7.3～32.4周），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到（15.0～47.3周）。在頭頸癌中總體有效率為19%，中位總生存期為11.6個(gè)月（4.7～17.7個(gè)月）。胃癌總體有效率為22%。在晚期霍奇金淋巴瘤方面，Ⅰ期試驗(yàn)[25]共納入23例復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤患者，其中87%既往經(jīng)3種以上治療失敗，但經(jīng)nivolumab治療后總緩解率高達(dá)87%，完全緩解率為17%，且治療期間未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及死亡病例，表明nivolumab對(duì)既往治療失敗的復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤具有一定抗腫瘤活性，且安全性可耐受。綜上所述[26-27]，Pembrolizumab顯示出較好的抗腫瘤活性，毒副作用可耐受，但仍需Ⅱ、Ⅲ期研究加以證實(shí)。

3 存在的問(wèn)題

盡管PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療領(lǐng)域已取得較好療效，但在臨床應(yīng)用中仍反映出以下問(wèn)題：①潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)[28-29]。PD-1抑制劑在阻斷PD-1與PD-L1聯(lián)接的同時(shí)，還抑制了T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞的PD-2（尤其是肺部）的相互作用，所以很容易引起免疫介導(dǎo)的肺炎和免疫性心肌炎，且目前沒(méi)有有效治療手段，死亡率高達(dá)46%。②治療模式難以確定。由于PD-1/PD-L1單抗僅能解除已經(jīng)位于腫瘤邊緣的T細(xì)胞束縛，不能促使T細(xì)胞攻擊腫瘤，因而僅對(duì)部分患者有效，例如，在肺癌中僅有約30%的患者有療效，若患者的腫瘤組織為PD-1陽(yáng)性時(shí)，有效率會(huì)提高到50%。因此，在使用PD-1/PD-L1抑制劑時(shí)要選擇適合的患者，并制訂合適的治療方案；設(shè)計(jì)聯(lián)合治療方案時(shí)，須考慮藥物劑量、用藥順序及給藥療程等。③療效難以評(píng)價(jià)。雖PD-1/PD-L1抑制劑有效率在淋巴瘤中高達(dá)80%，在高度不穩(wěn)定性腫瘤中高達(dá)60%，但對(duì)其他實(shí)體瘤而言，70%的患者仍無(wú)效，如果在治療后期才發(fā)現(xiàn)治療無(wú)效，會(huì)影響臨床醫(yī)師的后續(xù)治療方案[29]。因此，臨床醫(yī)生要綜合RECIST和irRC評(píng)價(jià)結(jié)果，同時(shí)根據(jù)患者實(shí)際情況決定是否繼續(xù)行抗體治療。④價(jià)格昂貴。目前，6×100 mg/10 mL規(guī)格的nivolumab售價(jià)為14 471～15 756美元，患者第1年單藥nivolumab治療花費(fèi)就高達(dá)14～20萬(wàn)美元。Matter-Walstra等[30]運(yùn)用Markov模型針對(duì)非鱗狀NSCLC患者進(jìn)行了多西他賽和nivolumab的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明多西他賽具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但nivolumab劑量下降和價(jià)格降低會(huì)使成本效果比低于閾值?？梢?jiàn)，降低PD-1/PD-L1抑制劑價(jià)格是促進(jìn)其發(fā)展的關(guān)鍵。

4 展望

PD-1/PD-L1抑制劑目前已成為黑色素瘤和NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且在其他類型腫瘤的治療中也日益發(fā)揮重要作用。截至目前為止，通過(guò)抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路的腫瘤免疫治療已顯示出較好療效，不僅可使患者獲得長(zhǎng)期的腫瘤緩解，且細(xì)胞毒副反應(yīng)可控。但經(jīng)PD-1/PD-L1免疫治療的患者最終預(yù)后效果不穩(wěn)定，因而須篩選腫瘤PD-1/PD-L1免疫治療的合適人群，在高選擇人群中使用，進(jìn)行個(gè)性化治療，大力推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療。此外，國(guó)家監(jiān)管部門(mén)應(yīng)盡早完善免疫治療的相關(guān)法律法規(guī)，逐步調(diào)整并規(guī)范免疫治療的費(fèi)用，同時(shí)鼓勵(lì)開(kāi)展大規(guī)模的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，以明確免疫治療藥物的最佳用藥方案，為安全、合理用藥提供依據(jù)。

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