血清親環(huán)素A在2型糖尿病患者再次并發(fā)TIA或IS中的作用

張俊　黃禮傳　陳海亮

【摘要】 目的：探討血清親環(huán)素A（CypA）在2型糖尿病患者再次并發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或缺血性腦卒中（IS）中的作用。方法：選取2014年1月-2015年12月筆者所在醫(yī)院收治的2型糖尿病并發(fā)TIA患者103例，并隨訪1年，其中31例患者并發(fā)2～5次TIA為TIA組，10例發(fā)生IS為IS組，45例未再發(fā)生TIA及IS為對(duì)照組，17例患者中途放棄隨訪，監(jiān)測(cè)各組患者發(fā)病24 h內(nèi)血脂、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及血清CypA水平并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：TIA組和IS組血清hs-CRP水平分別為（6.15±0.53）、（7.76±0.37）mg/L，均高于對(duì)照組的（4.63±0.47）mg/L，且IS組hs-CRP水平顯著高于TIA組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；TIA組、IS組患者血清CypA水平分別為（11.20±2.17）、（14.55±3.06）ng/ml，均顯著高于對(duì)照組的（5.31±1.09）ng/ml，且IS組血清CypA水平顯著高于TIA組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；TIA組和IS組血清CypA水平與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-c），糖化血紅蛋白（HbA1c）和hs-CRP水平均顯著正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：血清CypA水平可能對(duì)2型糖尿病患者再次并發(fā)TIA或IS的診斷與預(yù)后判斷具有一定指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】 親環(huán)素A； 2型糖尿病； 短暫性腦缺血發(fā)作； 缺血性腦卒中

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.15.004 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）15-00-04

Effect of Serum Cyclophilin A levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with the Reemergence of Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke/ZHANG Jun，HUANG Lichuan，CHEN Hailiang，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（15）：-13

【Abstract】 Objective：To investigate the role of serum cyclophilin A（CypA） in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with transient ischemic attack（TIA） or ischemic stroke（IS）.Method：From January 2014 to December 2015，103 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with TIA admitted to the authors hospital were selected and followed up for one year.31 patients had 2 to 5 consecutive TIAs in the TIA group，10 patients had IS in the IS group，45 patients had no recurrent TIA and IS in the control group，and 17 patients with type 2 diabetes mellitus were excluded in the follow-up study.The levels of blood liquid，blood glucose，glycosylated hemoglobin（HbA1c），high sensitivity c-reaction protein（hs-CRP） and CypA levels were monitored within 24 hours after onset in each group and statistical analysis was performed.Result：The level of serum hs-CRP in the TIA group and IS group were （6.15±0.53）mg/L and （7.76±0.37）mg/L，respectively，which were higher than those in the control group （4.63±0.47）mg/L，and the level of hs-CRP in the IS group was significant higher than that in the TIA group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The serum levels of CypA in the TIA group and IS group were （11.20±2.17）ng/ml and （14.55±3.06）ng/ml，respectively，which were significantly higher than those in the control group （5.31±1.09）ng/ml，and the serum CypA level in the IS group was significantly higher than that in the TIA group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Serum CypA levels were positively correlated with body mass index（BMI），serum level of total cholesterol（TC），low density lipoprotein cholesterol（LDL-c），glycosylated hemoglobin（HbA1c） and high sensitivity c-reaction protein（hs-CRP） levels in TIA and IS groups（P<0.05）.Conclusion：The level of serum CypA appears to be a useful prognostic marker of outcome for patients with type 2 diabetes mellitus reemergence of the TIA or emergence of the IS.

【Key words】 Cyclophilin A； Type 2 diabetes mellitus； Transient ischemic attack； Ischemic stroke

First-authors address：Fuzhou Psychosis Prevention and Treatment Hospital，F(xiàn)uzhou 350008，China

隨著生活方式的改變和老齡化人口增多，糖尿病已成為僅次于心血管疾病和腫瘤而居第3位的致死性疾病[1-2]。糖尿病易并發(fā)腦血管病，給個(gè)人、家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是常見的腦血管病，易發(fā)生缺血性卒中但目前仍缺乏較好的評(píng)價(jià)指標(biāo)[3]。親環(huán)素A（cyclophilin A，CycA）是一類大量存在于細(xì)胞內(nèi)，具有肽酰脯氨酰順反異構(gòu)酶活性的溶質(zhì)蛋白[4]。研究表明，CycA在糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化和血管重構(gòu)等病理生理過程中發(fā)揮著重要作用[5]，但CycA在2型糖尿病患者再次并發(fā)TIA或并發(fā)缺血性腦卒中（IS）中的作用目前鮮有報(bào)道。鑒于此，本研究對(duì)筆者所在醫(yī)院2型糖尿病并發(fā)TIA首發(fā)患者（103例）隨訪1年并測(cè)定患者血清中CycA水平，探討親環(huán)素A在2型糖尿病并發(fā)TIA或IS的診斷與預(yù)后判斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月-2015年12月筆者所在醫(yī)院收治的2型糖尿病并發(fā)TIA患者103例，均為首次發(fā)作。2型糖尿病的診斷參照2007版《中國2型糖尿病防治指南》，患者有下列三項(xiàng)之一即可診斷為2型糖尿?。海?）典型癥狀即多飲、多尿和不明原因體重減輕，空腹血糖≥7.0 mmol/L

或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；（2）無典型癥狀，兩次重復(fù)測(cè)定空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L

者；（3）無典型癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者，口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）實(shí)驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已發(fā)生出血性腦卒中、昏迷患者；（2）合并有心肝肺腎等疾病。TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[6]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010版》標(biāo)準(zhǔn)，排除以下疾?。海?）嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病，急、慢性感染性疾病、血液系統(tǒng)病、自身免疫性疾病和結(jié)締組織病患者；（2）1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、創(chuàng)傷、腦血管意外者；（3）房顫或腦卒中；（4）合并已知惡性腫瘤疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。入院患者均隨訪1年并監(jiān)測(cè)TIA發(fā)作情況、缺血性卒中發(fā)生情況，其中17例患者中途放棄隨訪，31例患者并發(fā)2～5次TIA為TIA組，10例發(fā)生IS為IS組，45例未再發(fā)生TIA及IS為對(duì)照組。

1.2 方法

采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀常規(guī)檢測(cè)TIA發(fā)作和缺血性腦卒中發(fā)生24 h內(nèi)身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、總膽固醇（total cholesteral，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity c-reaction protein，hs-CRP）等指標(biāo)。多次TIA發(fā)作患者以最后1次測(cè)定結(jié)果為準(zhǔn)。采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP，試劑盒購于德賽診斷系統(tǒng)（上海）有限公司；采用ELISA法檢測(cè)血清CypA，試劑盒購于上海滬震生物科技有限公司，均嚴(yán)格按照試劑說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較

三組患者基本資料和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，BMI、血清TC、HDL-c、LDL-c、TG、FPG和hs-CRP水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；TIA組血清TC水平顯著高于IS組，而HbA1c、LDL-c和hs-CRP水平顯著低于IS組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；TIA組血清TC、TG、FPG和hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組，而HDL-c水平低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；IS組BMI、血清TG、HbA1c和hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 三組血清CypA水平比較

TIA組、IS組患者血清CypA水平分別為（11.20±2.17）、（14.55±3.06）ng/ml，均顯著高于對(duì)照組的（5.31±1.09）ng/ml，且IS組血清CypA水平顯著高于TIA組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見圖1。

2.3 血清CypA水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

TIA組血清CypA與BMI、血清TC、LDL-c、HbA1c和hs-CRP水平顯著正相關(guān)（r=0.336、0.462、0.370、0.445、0.722；P=0.036、0.003、0.019、0.010、0.000），與HDL顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.467，P=0.002）。IS組血清CypA與BMI、血清TC、LDL-c、HbA1c和hs-CRP水平顯著正相關(guān)（r=0.3486、0.443、0.388、0.401、0.782；P=0.001、0.004、0.013、0.009、0.000）。對(duì)照組血清CypA與BMI、hs-CRP、血糖、血脂各指標(biāo)未見明顯相關(guān)性（P>0.05）。

3 討論

TIA是頸內(nèi)動(dòng)脈系或椎-基底動(dòng)脈系短暫性血液循環(huán)障礙而引起的神經(jīng)功能障礙，是血管性癡呆和IS的高危因素，若未及時(shí)有效干預(yù)，易發(fā)展成不可逆腦梗死[7]。研究表明，TIA患者大多有顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或粥樣硬化斑塊，故及時(shí)了解斑塊的形成及穩(wěn)定情況，對(duì)預(yù)防缺血性腦血管事件的發(fā)生具有重要意義[8]。2004年美國心臟病學(xué)會(huì)發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病的10倍，其中80%的患者死于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脫落、出血和相關(guān)炎癥損傷[9]。最新研究表明，代謝綜合征或糖尿病患者合并TIA時(shí)再次發(fā)生TIA和缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10]。本研究中，2型糖尿病再次發(fā)生TIA組較對(duì)照組血清TC、TG、FPG和hs-CRP水平均顯著增高（P<0.05）；2型糖尿病合并IS患者BMI指數(shù)、TG、HbA1c和hs-CRP水平顯著高于對(duì)照組患者（P<0.05），提示嚴(yán)格控制體重、血脂和血糖水平有助于降低2型糖尿病再次發(fā)生TIA或IS的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，炎癥因子如hs-CRP、白介素-6（IL-6）在2型糖尿病并發(fā)TIA和IS的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色[11]。IS急性期通過局部缺血病灶產(chǎn)生促炎癥因子IL-6以誘導(dǎo)肝臟合成hs-CRP，導(dǎo)致IS患者血清hs-CRP水平顯著增高。姚濤等[12]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG和TG水平是血清hs-CRP增長的獨(dú)立相關(guān)因素且TG與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)；糖尿病合并IS患者因急性期缺血灶體積增大，加重了IS的炎癥反應(yīng)，最終影響了hs-CRP水平，促進(jìn)了IS的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，TIA組和IS組血清hs-CRP均顯著高于對(duì)照組，且FPG或TG水平均顯著增高，提示hs-CRP是2型糖尿病再次發(fā)生TIA或IS的危險(xiǎn)因素，與上述報(bào)道一致。CypA主要由肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶活性的蛋白質(zhì)構(gòu)成，表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)中的核旁高爾基區(qū)。研究表明，CypA與細(xì)胞中的炎性和血管相關(guān)細(xì)胞因子密切相關(guān)。氧化應(yīng)激或血管損傷時(shí)，血清CypA水平增高，趨化損傷因子向炎癥部位聚集共同加重了炎性損傷[13]。CypA水平與動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂和糖尿病密切相關(guān)[14]。在高血壓、高脂血癥、高血糖和吸煙等危險(xiǎn)因素的刺激下，血管平滑肌細(xì)胞分泌CypA激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶（如ERKs、Akt、JAK激酶），通過多種途徑參與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程[15]。本研究中，TIA組和IS組血清CypA均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），且兩組血清CypA與hs-CRP、TC、LDL-c和HbA1c水平均顯著正相關(guān)（P<0.05），故血清CypA可能是潛在的用于評(píng)估或監(jiān)測(cè)2型糖尿病患者再次發(fā)生TIA或IS的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

綜上所述，血清CypA水平與血脂、HbA1c和hs-CRP水平顯著相關(guān)，可能對(duì)2型糖尿病再次并發(fā)TIA或IS的診斷或預(yù)后判斷具有一定指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)

[1]胡仁明，李洪超.胰高血糖素樣多肽-1類藥治療2型糖尿病的復(fù)合終點(diǎn)評(píng)價(jià)[J].中國糖尿病雜志，2010，2（4）：303-306.

[2]翁建平.糖尿病領(lǐng)域的中國研究：新的時(shí)代正在到來[J].中國糖尿病雜志，2017，9（1）：3-5.

[3] Callahan A，Amarenco P，Goldstein L B，et al.Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome：secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels （SPARCL） trial[J].Arch Neurol，2011，68（10）：1245.

[4] Satoh K，Shimokawa H，Berk B C.Cyclophilin A：promising new target in cardiovascular therapy[J].Circ J，2010，74（11）：2249-2256.

[5] Ramachandran S，Vinitha A，Kartha C C.Cyclophilin A enhances macrophage differentiation and lipid uptake in high glucose conditions：a cellular mechanism for accelerated macro vascular disease in diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol，2016，15（1）：152.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：16-19.

[7]朱麗平，賈建平.短暫性腦缺血發(fā)作后的神經(jīng)心理學(xué)研究[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2001，28（3）：195-197.

[8]郭寶磊，唐驍，郭大喬.與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有關(guān)的炎癥介質(zhì)及其臨床意義[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2011，18（2）：160-163.

[9] Chen W，Pan Y，Jing J，et al.Recurrent Stroke in Minor Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack With Metabolic Syndrome and/or Diabetes Mellitus[J].J Am Heart Assoc，2017，6（6）：22-26.

[10]劉國榮，高素玲，張江，等.老年高血壓缺血性腦卒中合并2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（6）：607-610.

[11] Haba D，Teslaru S，Ungureanu D，et al.Evaluation of serum and gingival crevicular fluid C-reactive protein and IL-6 levels in patients with periodontitis and transient ischemic attacks[J].Rom J Morphol Embryol，2011，52（4）：1243.

[12]姚濤，任明山，李淮玉.缺血性腦卒中急性期超敏C-反應(yīng)蛋白水平變化與進(jìn)展性卒中的相關(guān)性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（5）：735-738.

[13]楊紅玲，洪云飛，魏引，等.高血壓致慢性心力衰竭患者T細(xì)胞及中性粒細(xì)胞中親環(huán)素A和B的表達(dá)意義[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17（8）：789-793.

[14] Ramachandran S，Kartha C C.Cyclophilin-A：a potential screening marker for vascular disease in type 2 diabetes[J].Can J Physiol Pharmacol，2012，90（8）：1005-1015.

[15] Suzuki J，Jin Z G，Meoli D F，et al.Cyclophilin A is secreted by a vesicular pathway in vascular smooth muscle cells[J].Circ Res，2006，98（6）：811-817.

（收稿日期：2017-12-21）