普通球囊、藥物涂層球囊及藥物洗脫支架治療冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的長(zhǎng)期療效Meta分析

蔡金贊，陳凱倫，賈海波，尤威，朱永翔，朱灝，王新宇，葉飛，張瑤俊

方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、Clinicaltrials.gov、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)查閱心血管相關(guān)網(wǎng)站。檢索時(shí)間為2004-01至2017-06，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量并提取資料，運(yùn)用ADDIS1.16.7軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析。

結(jié)果：最終納入7項(xiàng)研究（15篇文獻(xiàn)），共包含1 305例ISR患者，其中使用PB患者300例，使用DCB患者533例，使用DES患者472例。Meta分析結(jié)果：在≥2年的長(zhǎng)期隨訪中，與使用PB患者比，使用DCB（OR=0.35，95%CI： 0.20～0.56，P＜0.05）與使用 DES（OR=0.44，95% CI： 0.24～0.73，P＜0.05）患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)均較低，而使用DCB患者與使用DES患者（OR=0.81，95% CI： 0.50～1.26，P＞0.05）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與使用PB患者比，使用 DCB（OR=0.34，95% CI： 0.14～0.70，P＜0.05）與使用 DES（OR=0.35，95% CI： 0.14～0.79，P＜0.05）患者發(fā)生靶血管血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)均降低。三種治療方式在心肌梗死、支架內(nèi)血栓和死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。在≥2年隨訪時(shí)主要不良心血管事件終點(diǎn)的最優(yōu)治療策略排序中，DCB、DES和PB三種治療策略排序第一的可能性分別為83%、17%和0%。

結(jié)論：在ISR患者中，DCB與DES的長(zhǎng)期有效性均顯著優(yōu)于PB，三者的安全性相近。DCB作為最優(yōu)治療策略的可能性最高，但我們?nèi)孕枳⒁獗狙芯恐械腄ES大部分為第一代DES，結(jié)論能否推及新一代DES仍需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的開(kāi)展為冠心病患者帶來(lái)了福音，然而，支架置入部位仍存內(nèi)膜過(guò)度增生及新生內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成而導(dǎo)致再次狹窄風(fēng)險(xiǎn)[1]。2015年中國(guó)心血管病報(bào)告統(tǒng)計(jì)，近5年來(lái)我國(guó)PCI年度增長(zhǎng)率大于10%，2014年接受PCI患者已超過(guò)50萬(wàn)[2]。相比原發(fā)病變，支架內(nèi)再狹窄（ISR）處已經(jīng)存在的金屬支架絲（一定程度上限制了斑塊向內(nèi)膜下的轉(zhuǎn)移）以及可能存在抗增殖藥物抵抗等多重因素，已然成為冠心病介入領(lǐng)域的一個(gè)難題。

ISR的治療策略很多，目前應(yīng)用于臨床的治療方式主要有普通球囊（PB）、藥物涂層球囊（DCB）及藥物洗脫支架（DES）[3]。研究表明，相比于PB、切割球囊、裸金屬支架、定向旋切技術(shù)及短程放療，DES和DCB的臨床療效更佳[4]。雖然DES具有穩(wěn)定的長(zhǎng)期抗增殖藥物釋放及管腔徑向支撐力，但DCB的使用卻不增加新的支架絲，目前相關(guān)研究顯示DCB與DES短期臨床療效相似[5]。DES治療ISR時(shí)存在多層金屬支架絲，可能加劇炎癥反應(yīng)，加速晚期內(nèi)膜增生，增加晚期支架內(nèi)再次再狹窄和（或）血栓的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前直接對(duì)比DCB與DES治療ISR長(zhǎng)期療效的隨機(jī)研究數(shù)量少，且研究樣本量有限，尚無(wú)法提供足夠的證據(jù)來(lái)判斷DES與DCB長(zhǎng)期療效的優(yōu)劣。本研究將運(yùn)用Meta分析對(duì)比PB、DCB及DES治療ISR的長(zhǎng)期安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、Cochrane圖 書(shū) 館、Clinicaltrials.gov、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)查閱心血管相關(guān)網(wǎng)站。檢索時(shí)間為2004-01至2017-06。英文檢索詞包括balloon angiography、plain balloon、drug-eluting stent、drug-coated balloon、drug-eluting balloon、randomized controlled trial。中文檢索詞包括：球囊成形術(shù)、藥物洗脫支架、藥物洗脫球囊、藥物涂層球囊、隨機(jī)對(duì)照研究。將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王，根據(jù)題目及摘要進(jìn)行篩選后，下載相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀篩選。

1.2 文獻(xiàn)篩選及資料提取

兩名研究人員按照檢索策略獨(dú)立進(jìn)行檢索與篩選，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)與第3名研究員討論決定。兩名研究員進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的提取，包括研究設(shè)計(jì)情況、研究對(duì)象基線特征、臨床結(jié)局等資料。并根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3（隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、是否分配隱藏、是否盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告、其他偏倚）對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PB、DCB、DES治療ISR患者的隨機(jī)對(duì)照研究；（2）至少有1項(xiàng)以上臨床終點(diǎn)指標(biāo)：主要不良心血管事件、靶病變或靶血管血運(yùn)重建、全因死亡或心原性死亡、心肌梗死、明確/極可能/可能的支架內(nèi)血栓；（3）已公布隨訪時(shí)間≥2年的研究結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療非ISR患者的研究；（2）納入相同人群重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）無(wú)法提取臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 療效判定指標(biāo)

主要指標(biāo)：主要不良心血管事件（靶病變或靶血管血運(yùn)重建、心原性死亡或全因死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓的復(fù)合終點(diǎn)）。次要指標(biāo)：靶血管血運(yùn)重建（當(dāng)研究缺乏靶血管血運(yùn)重建指標(biāo)時(shí)用靶病變血運(yùn)重建替代）、全因死亡（當(dāng)研究缺乏全因死亡時(shí)用心原性死亡替代）、心肌梗死、支架內(nèi)血栓。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究運(yùn)用ADDIS1.16.7軟件進(jìn)行Meta分析。采用OR和95%CI對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用節(jié)點(diǎn)分析模型進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)，P＞0.05提示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若非一致性檢驗(yàn)P＞0.05，則采用一致模型進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析；若P＜0.05，則采用非一致性模型進(jìn)行分析，并分析其非一致性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 7項(xiàng)納入研究入選流程及基線特征

從數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)網(wǎng)站初檢文獻(xiàn)875篇，排除重復(fù)文章202篇，排除個(gè)案、綜述、Meta分析、非ISR人群及對(duì)比其他治療方式文章630篇，排除觀察性研究及隨訪時(shí)間＜2年的文章28篇，最后納入15篇文獻(xiàn)（7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究）[6-20]，具體流程見(jiàn)圖1。共納入了1 305例患者，其中使用PB患者300例，使用DCB患者533例，使用DES患者472例。納入研究中，有1項(xiàng)為三臂研究[6,7]。有6項(xiàng)研究使用了DCB，其中PACCOCATHISR Ⅰ-Ⅱ研究中接受DCB的54例患者使用的DCB為PACCOCATH DCB（德國(guó)）[10]，是該器械的首次人體研究，其余研究中均使用SeQuent Please DCB（德國(guó)）。使用DES的患者中，僅RIBS V研究中的94例患者使用了新一代依維莫司DES[19]，其余378例研究均使用第一代紫杉醇DES或西羅莫司DES。7項(xiàng)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均低，研究質(zhì)量高，7項(xiàng)研究的基線特征見(jiàn)表1。

圖1 7項(xiàng)納入研究入選流程圖

表1 7項(xiàng)納入研究的基線特征

2.2 7項(xiàng)納入研究不同治療策略下的臨床事件發(fā)生情況（表 2）

運(yùn)用節(jié)點(diǎn)分析模型進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)，7項(xiàng)納入研究不同治療策略下的主要不良心血管事件、靶血管血壓重建、心肌梗死、死亡及支架內(nèi)血栓5個(gè)臨床終點(diǎn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 不同治療策略下的臨床事件發(fā)生情況對(duì)比的Meta分析結(jié)果（表3）

采用一致性模型對(duì)各臨床終點(diǎn)進(jìn)行Meta分析。在治療ISR≥2年的長(zhǎng)期隨訪中，使用DCB（OR=0.35，95% CI：0.20～0.56） 與 DES（OR=0.44，95% CI：0.24～0.73）患者的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)均顯著低于使用PB患者（P均＜0.05）；DCB有更高的可能性成為最佳治療策略，但與DES之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.81，95% CI：0.50～1.26，P＞0.05）。在主要不良心血管事件終點(diǎn)的最優(yōu)治療策略排序中，DCB、DES和PB三種治療策略排序第一的可能性分別為83%、17%和0%。

表2 7項(xiàng)納入研究不同治療策略下的臨床事件發(fā)生情況（例）

表3 不同治療策略下的臨床事件發(fā)生情況對(duì)比的Meta分析結(jié)果

使 用 DCB（OR=0.34，95% CI：0.14～0.70） 與DES（OR=0.35，95% CI：0.14～0.79）患者的靶血管血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)均顯著低于使用PB患者（P均＜0.05）；DCB有更高的可能性成為最佳治療策略，但與DES的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.98，95% CI：0.46～1.91，P＞0.05）。

在長(zhǎng)期隨訪中，PB、DCB與DES治療ISR時(shí)發(fā)生心肌梗死、支架內(nèi)血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表3）。在心肌梗死、支架內(nèi)血栓和死亡這三個(gè)臨床終點(diǎn)的治療策略排序中，作為最優(yōu)策略可能性最大的均為DCB（分別為44%、69%和70%），而PB（分別為44%、21%和18%）與DES（分別為12%、10%和13%）則相近。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：（1）在治療ISR≥2年的隨訪中，與PB相比，DCB與DES能顯著降低主要不良心血管事件及靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，DCB作為最優(yōu)治療策略的可能性高于DES，但兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（2）PB、DCB與DES治療ISR發(fā)生心肌梗死、死亡及支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DCB作為最優(yōu)策略的可能性最大，而PB與DES相近。

與既往Meta分析相比[4,5]，本研究首次對(duì)比了PB、DCB、DES治療ISR≥2年的臨床療效，并納入了最新公布的PEPCAD China ISR及RIBS V研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，增加了研究樣本量，提升了研究結(jié)果的說(shuō)服力與可信度。

與DCB相比，DES作為治療ISR的最優(yōu)策略的可能性更低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其差異主要來(lái)源于支架內(nèi)血栓、死亡及心肌梗死。第一代DES的永久聚合物涂層具有持續(xù)的致炎、促血栓作用，使得支架置入術(shù)后的血管修復(fù)延遲，進(jìn)而導(dǎo)致了較高的晚期和極晚期支架內(nèi)血栓[21]。而本研究DES大部分為第一代DES（378/472），這在一定程度上解釋了DES具有較高的支架內(nèi)血栓、死亡及心肌梗死的原因。也正由于第一代DES存在諸多的不足，新一代DES改進(jìn)了支架平臺(tái)設(shè)計(jì)、改良了聚合物涂層、應(yīng)用了新型抗增殖藥物，進(jìn)而減輕了血管壁炎癥反應(yīng)、加快了血管再內(nèi)皮化進(jìn)程和促進(jìn)了血管早期修復(fù)，顯著降低了晚期支架內(nèi)血栓及ISR的發(fā)生率[22]。

Siontis等[4]的Meta分析中顯示，相比于DCB，新一代DES顯著改善了ISR患者介入治療后1年的血管直徑狹窄率，并有更高的可能性作為最佳治療方案。然而該Meta分析僅納入了3項(xiàng)新一代DES，其提供證據(jù)力度有限。近期，Wang等[23]對(duì)10項(xiàng)對(duì)比DCB與DES（其中7項(xiàng)為新一代DES）的研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DCB顯著增加了靶病變血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.54，95% CI：1.10～2.15），而支架內(nèi)血栓、死亡及心肌梗死等終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前關(guān)于新一代DES對(duì)比DCB治療ISR的研究?jī)HRIBS V研究有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果[19]，在該研究的3年隨訪中，新一代DES顯著降低了靶血管血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.23， 95% CI：0.06～0.93），并有更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)傾向（OR=0.28，95%CI：0.06～1.34），兩者的心肌梗死及支架內(nèi)血栓事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在RESTENT-ISR研究中，Hong等[24]對(duì)比了依維莫司DES及佐他莫司DES治療ISR的長(zhǎng)期療效，3年隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種DES均有良好的安全性及有效性。因此，本研究中，DCB具有比DES更高的可能性，作為最優(yōu)長(zhǎng)期治療策略尚不能推廣，仍需更多DCB對(duì)比新一代DES的高質(zhì)量大型隨機(jī)對(duì)照研究提供更有力證據(jù)。

雖然2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南將DCB和新一代DES列為治療ISR病變的首選方式[25]，但是這兩種治療方式都存在著各自的局限，如目前DCB攜帶的抗增殖藥物多為紫杉醇，抗增殖作用差，藥物釋放時(shí)間短，且易出現(xiàn)彈性回縮，而DES置入后存在多層支架絲，長(zhǎng)期再狹窄率仍較高。因此，無(wú)論是DCB還是新一代DES治療ISR仍有待進(jìn)一步優(yōu)化。Kufner等[26]在ISAR-DESIRE Ⅳ研究中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用切割球囊對(duì)再狹窄病變進(jìn)行預(yù)處理后再進(jìn)行DCB治療，可顯著改善6～8個(gè)月隨訪的血管直徑狹窄率。Ambrosini等[27]運(yùn)用準(zhǔn)分子激光進(jìn)行斑塊銷蝕，之后再使用藥物洗脫球囊治療ISR，9個(gè)月隨訪時(shí)有較高的安全性與有效性。此外，新型的西羅莫司涂層球囊與藥物涂層棘突球囊也相繼完成首次人體試驗(yàn)[28,29]，并展示出了不錯(cuò)的臨床療效。

本研究存在的局限性：（1）各研究終點(diǎn)定義存在差異，PACCOCATH ISR I-II與ISAR-DESIRE Ⅲ研究未報(bào)道靶血管血運(yùn)重建，用靶病變血運(yùn)重建替代，會(huì)影響結(jié)論的可靠性；（2）Meta分析是基于原始數(shù)據(jù)的二次合并，所納入研究存在的不足均將影響研究結(jié)論，同時(shí)無(wú)法獲取患者原始資料，不能進(jìn)行詳細(xì)的亞組分析；（3）本研究DES未能區(qū)分新、舊代支架，故部分結(jié)論并不適用于對(duì)比新型DES與DCB治療ISR的療效；（4）本研究納入的研究?jī)H7項(xiàng)，納入人數(shù)仍相對(duì)較少，同時(shí)網(wǎng)絡(luò)Meta分析的結(jié)論包含了間接證據(jù)，研究結(jié)論仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究結(jié)果表明，在ISR患者中，DCB與DES的長(zhǎng)期有效性均顯著優(yōu)于PB，三者的安全性相近。DCB作為最優(yōu)治療策略的可能性最高，但我們?nèi)孕枳⒁獗狙芯恐械腄ES大部分為第一代DES，結(jié)論能否推及新一代DES仍需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。