聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者發(fā)生出血事件的臨床觀察

李健楠，劉臣，周鵬，譚宇，盛兆雪，周金英，趙漢軍，宋莉，顏紅兵

方法：納入中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院冠心病中心2015-01至2015-06期間收治的聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛的568例冠心病患者。采用病歷查閱和電話或門診隨訪方式收集資料，對(duì)患者院外阿司匹林的服用情況以及出血事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。出血事件參照PLATO出血定義。

結(jié)果：568例患者中，1年內(nèi)的出血事件發(fā)生率高達(dá)30.3%（172/568）， 均為輕度出血，其中37例（21.5%）患者因輕度出血而減少阿司匹林用量。Logistic多因素回歸模型分析顯示，輕度出血事件是聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者阿司匹林減量的獨(dú)立影響因素（OR=0.24，95%CI：0.12～0.49，P=0.001），此外，性別（OR=1.97，95%CI：1.17～3.31，P＜0.01）、年齡（OR=0.97，95% CI：0.95～1.00，P=0.02）、2 型糖尿?。∣R=1.96，95% CI：1.23～3.12，P=0.01）是影響聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者輕度出血事件的獨(dú)立影響因素。

結(jié)論：30.3%聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者會(huì)發(fā)生出血，但均為輕度出血，發(fā)生輕度出血者阿司匹林減量的可能性高。

聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后的穩(wěn)定性冠心病已被各大指南廣泛推薦[1]。PLATO等大規(guī)模注冊(cè)研究相繼證實(shí)了替格瑞洛的有效性和安全性[2]。然而，在臨床實(shí)踐中，應(yīng)用常規(guī)劑量阿司匹林和替格瑞洛患者的出血事件（輕度出血為主）明顯增加，其結(jié)果可能導(dǎo)致患者不適當(dāng)停用藥物，可能帶來(lái)不良后果，通常通過(guò)減少阿司匹林劑量或換用氯吡格雷以減少出血。本研究基于上述情形，通過(guò)觀察聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者出院后服用阿司匹林的現(xiàn)狀，分析患者阿司匹林減量的原因以及影響出血事件發(fā)生的因素。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究為單中心觀察性隊(duì)列研究，為單臂研究，是TIFU研究（臨床研究注冊(cè)號(hào)：NCT02765711）的前期調(diào)查。納入中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院冠心病中心2015-01至2015-06期間確診為冠心?。òˋCS和穩(wěn)定性冠心?。┎⑶页鲈簳r(shí)服用阿司匹林和替格瑞洛的患者568例。

調(diào)查方法：本研究通過(guò)查閱臨床電子病歷，電話或門診隨訪方式采集患者信息。采集的信息包括患者基本信息、病史、診斷、介入治療情況、藥物使用情況、出院醫(yī)囑、門診復(fù)診等情況。出院后1年對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪。病歷信息經(jīng)2次核對(duì)后錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，隨訪過(guò)程進(jìn)行錄音，結(jié)果經(jīng)兩次核對(duì)后錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。所有提前減藥患者和不良事件判斷需通過(guò)兩位研究人員核對(duì)，兩者一致后，錄人數(shù)據(jù)庫(kù)，不一致則提交第三人再次討論，判斷一致后錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。本研究經(jīng)阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

隨訪內(nèi)容：隨訪內(nèi)容包括目前服用藥物，服藥期間是否出現(xiàn)出血，出血部位、頻次等，診治情況，出院后是否出現(xiàn)不良事件和相應(yīng)的診治措施，如存在阿司匹林減量時(shí)問(wèn)明原因。

相關(guān)定義：提前減藥定義為患者出院時(shí)醫(yī)囑中均有相應(yīng)的關(guān)于阿司匹林服用時(shí)間和劑量的建議，如患者在出院醫(yī)囑所建議的時(shí)間內(nèi)減少阿司匹林的劑量（減量成75 mg、50 mg或25 mg）。出血事件參照PLATO出血[3]定義。缺血事件指心肌梗死或缺血性卒中。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ±s）表示，非正態(tài)分布則以中位數(shù)（P25, P75）表示，分類變量采用百分比表示。組間比較采用單因素χ2分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 568例患者的臨床資料及隨訪結(jié)果

一般情況：568例患者中男性431例（75.9%），女性137例（占24.1%），平均年齡（58±10）歲。高血壓病患者362例（占63.7%)，2型糖尿病188例（占33.1%）。

冠狀動(dòng)脈造影和介入治療情況：?jiǎn)沃Р∽冋?08例（19.0%），雙支病變者147例（25.9%），三支病變者217例（38.2%），左主干病變者96例（16.9%），置入支架＜3枚者454例（79.9%），置人支架≥3枚者114例（20.1%）。

社會(huì)學(xué)因素：城市患者335例（59.0%），農(nóng)村患者233例（41.0%）。

隨訪結(jié)果：28例失訪，失訪率為4.7%。568例患者中，1年內(nèi)有172例（30.3%）發(fā)生出血事件，均為輕度出血，其中37例（21.5%）患者因輕度出血而減少阿司匹林用量。

2.2 多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果

影響1年內(nèi)阿司匹林減量的多因素Logistic回歸分析（表1）顯示，輕度出血事件是聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林的冠心病患者阿司匹林減量的獨(dú)立影響因素（OR=0.24，95%CI：0.12～0.49，P=0.001）。

表1 影響1年內(nèi)阿司匹林減量的多因素Logistic回歸分析

影響出血的多因素Logistic回歸模型分析（表2）顯示，性別（OR=1.97，95% CI：1.17～3.31，P＜0.01）、年齡（OR=0.97，95% CI：0.95～1.00，P=0.02）、2 型糖尿病（OR=1.96，95% CI：1.23～3.12，P=0.01）均是聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林的冠心病患者出血事件的獨(dú)立影響因素。

表2 影響患者出血的多因素Logistic回歸分析

3 討論

2016年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布的冠心病雙聯(lián)抗血小板藥物時(shí)程指南指出，無(wú)論是對(duì)ACS或是穩(wěn)定性冠心病的患者，阿司匹林的劑量均推薦使用 81 mg（75～100 mg）[4]。相關(guān)的注冊(cè)研究也佐證了這一點(diǎn)。PCI-CURE研究顯示，對(duì)于經(jīng)PCI治療的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，氯吡格雷聯(lián)用小劑量阿司匹林（≤100 mg）相對(duì)于大劑量阿司匹林（≥200 mg）能顯著減少出血風(fēng)險(xiǎn)而不增加缺血風(fēng)險(xiǎn)，其中大出血發(fā)生率可以降低20%～25%[5]。在另外一項(xiàng)大型的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)CURRENT-OASIS 7中，大劑量（300～325 mg）與小劑量（75～100 mg）阿司匹林的比較未顯示顯著性差異，無(wú)論患者是否接受PCI，兩組間心血管死亡、心肌梗死、卒中復(fù)合終點(diǎn)或者支架內(nèi)血栓的發(fā)生率均無(wú)顯著差異[6]；在我們的臨床實(shí)踐中，聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和常規(guī)劑量的阿司匹林患者出血風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30.3%，以輕度出血為主。然而在此類患者中，阿司匹林的劑量與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，以及何種患者容易并發(fā)出血，特別是在中國(guó)人群中，相關(guān)文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。

PEGASUS-TIMI 54的研究結(jié)果顯示，出血和呼吸困難是停用替格瑞洛的主要原因[7]。但是在中國(guó)的臨床實(shí)踐中，由于阿司匹林的副作用較多，以及替格瑞洛在大陸只存在90 mg的劑型，醫(yī)生通常建議患者減少阿司匹林的用量來(lái)減少出血事件。我們研究中，172例發(fā)生輕度出血的患者中有37例（21.5%）因輕度出血而減少阿司匹林用量，進(jìn)一步分析顯示，輕度出血是患者阿司匹林減量的主要因素。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生出血事件的患者中，2型糖尿病患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高。這可能與糖尿病患者自身的微血管損傷以及傷口難以愈合有關(guān)。另外，女性出血發(fā)生率高于男性患者，可能與女性患者血漿凝血因子和抗凝血酶Ⅲ水平較低相關(guān)[8]。進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析顯示，年輕患者相對(duì)于年老患者更容易發(fā)生輕微出血，這可能與年輕患者更關(guān)注自身病情與出血副反應(yīng)有關(guān)，在隨訪過(guò)程中，年輕患者對(duì)于出血的部位、頻率、時(shí)間描述得更為詳細(xì)。

本研究觀察并分析了服用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的冠心病患者阿司匹林減量的原因以及影響出血事件的危險(xiǎn)因素。還存在一定的局限性：（1）單中心觀察性研究，入選患者少。（2）隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)少，未能長(zhǎng)期觀察患者阿司匹林的使用情況及出血事件。下一步將在更大規(guī)模的冠心病人群中進(jìn)行連續(xù)隨訪的前瞻性研究。