肺原發(fā)性鱗癌和腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測模型構(gòu)建

古鵬 楊志強 翟春波 胡德宏

Adachi等[1]發(fā)現(xiàn)肺癌系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)與肺癌選擇性淋巴結(jié)除術(shù)后5年生存率無明顯差異。而且選擇性淋巴結(jié)切除術(shù)具有手術(shù)時間短，術(shù)中出血量少的特點，在術(shù)后住院時間、術(shù)后復發(fā)率、術(shù)后3年和5年生存率方面相對于系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)相比較無明顯的差異[2]。因此近來選擇性淋巴結(jié)切除術(shù)被大量研究，但是對于到底是什么因素影響了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及哪幾組淋巴結(jié)更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移等問題目前還不明確，本文研究的主要目的是探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，通過建立數(shù)學模型預測患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，從而為臨床手術(shù)提供更好的建議?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月-2017年5月濰坊市人民醫(yī)院肺部結(jié)節(jié)有手術(shù)指征且術(shù)前病理診斷明確或術(shù)中探查做冰凍病理切片證實為肺癌的患者98例。納入標準：病理類型為鱗癌和腺癌的患者；患者手術(shù)方式為單孔胸腔鏡下肺葉切除伴系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)；患者術(shù)前均未行靶向藥物、化療藥物及放射性治療。排除標準：患者臨床資料不完善?；颊呔袉慰仔厍荤R下肺葉切除伴系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中鱗癌31例、腺癌67例中清掃的總體淋巴結(jié)數(shù)目為1 882枚，人均淋巴結(jié)數(shù)目（19.20±2.94）枚。本研究已通過濰坊市人民醫(yī)院倫理委員會審核，患者及家屬均簽署同意書。

1.2 方法 患者均行單孔胸腔鏡下肺葉切除伴系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，出院兩年內(nèi)每隔3～6個月門診復查，2～5年每間隔半年復查1次，之后每年復查1次，復查方式主要為胸部CT或PET-CT（最新研究發(fā)現(xiàn)該項檢查可以相對準確的預測肺癌患者術(shù)后無病生存期[3]）。觀察疾病類型、腫瘤直徑、性別、年齡、吸煙情況、支氣管侵犯、脈管侵犯、胸膜侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，分析影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，預測函數(shù)模型，分析預測結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；多因素分析用二分類Logistic回歸，模型系數(shù)檢驗用Wald檢驗，檢驗值α=0.05，模型價值衡量和實用性推斷應(yīng)用ROC曲線[4]，在回歸模型上e取值為2.718。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析 術(shù)中病理顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率34.69（34/98），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性率65.31%（64/98）。有無脈管侵犯、胸膜侵犯者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而疾病類型、腫瘤直徑、性別、年齡、有無支氣管侵犯、是否吸煙均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)（P＞0.05）。見表1。

表1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析 例

2.2 肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測模型 對相關(guān)變量進行l(wèi)ogistic回歸分析得出，侵犯胸膜和侵犯脈管是肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素分析

2.3 肺原發(fā)性鱗癌和腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測函數(shù)模型 根據(jù)以上結(jié)果可構(gòu)建肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測模型Logit（P）=1/{1+exp[1.990-1.495×侵犯脈管（有vs無，無=0，有=1）-1.433×侵犯胸膜（有vs無，無=0，有=1）]}，模型的總體性檢驗結(jié)果中χ2=24.483，P=0.000，在檢驗水平以下，該模型有統(tǒng)計學意義。

2.4 模型預測結(jié)果 根據(jù)模型結(jié)果計算得出靈敏度50.0%，特異度92.2%，假陰性率50.0%，假陽性率7.8%，符合率77.6%，陽性預測值77.3%，陰性預測值77.6%；ROC曲線下面積為0.764（P=0.00），最佳截斷點為0.549。見表3和圖1。

表3 診斷資料結(jié)果四格表 例

圖1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率ROC曲線圖

3 討論

3.1 肺原發(fā)性鱗癌和腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨立危險因素 對于肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的研究中，Yu等[5]研究結(jié)果顯示在直徑小于2 cm肺癌患者中直徑在1～2 cm的肺癌患者比直徑小于1 cm的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，術(shù)前影像學檢查發(fā)現(xiàn)硬化和部分硬化的小結(jié)節(jié)與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較強的相關(guān)性，非鱗非腺型的非小細胞肺癌更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸膜侵犯和癌胚抗原水平高也預示著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在直徑大于5 cm的肺癌患者中，胸膜侵犯被認為是影響患者預后的獨立危險因素[6]。研究發(fā)現(xiàn)，單變量logistic回歸分析中顯示腫瘤直徑大于2.65 cm、腫瘤分化、侵犯胸膜、侵犯支氣管是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預測因素，多變量分析結(jié)果顯示腫瘤直徑大于2.65cm、腫瘤分化、侵犯支氣管是肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，通過以上三種獨立危險因素進行建立肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測模型，對于Ⅰ期非小細胞肺癌可以達到3%～44%的淋巴結(jié)陽性預測結(jié)果[7]。

Zang等[8]發(fā)現(xiàn)在T1aN0-2M0期非小細胞肺癌中腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤標志物異常等因素是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預測因素。中央型腺癌在腫瘤體積較小的情況下也較容易發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。許川等[10]發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)大小＞2 cm、密度不均、胸膜皺縮、邊界不清、空泡征及消瘦和含既往腫瘤史等是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。陳克終等[11]發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤大小、位置、腫瘤的病理類型是N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。而且根據(jù)細胞病理類型不同在小于3 cm的腺癌中原位腺癌、微侵襲性腺癌、侵襲性腺癌和變異侵襲性腺癌之間具有明顯的統(tǒng)計學差異[12]。肺下葉的腺癌患者較容易發(fā)生隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且隨著腫瘤體積的增加可能性也隨之增加[13]。但是甄福喜等[14]認為腫瘤病理類型并不是肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，而腫瘤分化程度是肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。但是也有研究人員認為腫瘤病理與腫瘤位置與肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性，而是與腫瘤的T分期有關(guān)，并且容易發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn)移[15-16]。

由此可見對于肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素還沒有明確的定論，需要進一步的探索。在本研究中根據(jù)實際情況選取了年齡、性別、吸煙、腫瘤分型、侵犯胸膜、侵犯脈管、侵犯支氣管這幾項可能會影響肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素，經(jīng)過單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，只有侵犯胸膜和侵犯脈管是肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.05），并根據(jù)這兩種危險因素建立了相應(yīng)的數(shù)學模型。

3.2 肺原發(fā)性鱗癌和腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)學模型的實用價值 周躍等[17]認為CT對縱隔淋巴結(jié)分期的靈敏度及特異性均較低，PET-CT檢查雖然對肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測價值較高，但是其費用昂貴，很難在現(xiàn)在的臨床應(yīng)用中大規(guī)模應(yīng)用。丁寧寧等[18]也認為通過CT檢查中淋巴結(jié)直徑來判斷是否為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非可靠標準。覃幫能等[19]提出術(shù)前CT診斷與術(shù)后病理診斷TNM分期一致性較高。本研究認為根據(jù)淋巴結(jié)直徑再結(jié)合肺部原發(fā)腫瘤組織中有胸膜征和腫瘤組織內(nèi)有血管影，基本上可以考慮該淋巴結(jié)為陽性淋巴結(jié)，因此可以說該方法可以進一步提高術(shù)前TNM分期準確性。

近年非小細胞肺癌淋巴結(jié)預測模型成為術(shù)前輔助診斷的重要輔助手段[20-22]。根據(jù)本研究建立的模型可以得出原始數(shù)據(jù)中不同個體中肺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率，以預測結(jié)果與病理檢驗結(jié)果做比較判斷該模型的預測效果，做ROC曲線圖，由圖可見ROC曲線下面積為0.764，P=0.00，因此該曲線預測價值有統(tǒng)計學意義，且具有中等效果的預測價值。利用該模型，根據(jù)Youden指數(shù)可以確定最佳截斷點為0.549，在34例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者中模型得分大于0.549的患者有17例（50.0%）病理結(jié)果為陽性的患者可被準確預測為陽性（真陽性率），也可以說敏感度為50%，另有模型中有17例（50.0%）病理結(jié)果為陽性的患者模型值小于0.549的患者被錯誤的認定為陰性（假陰性率），但是在淋巴結(jié)陰性的64例患者中，模型值小于0.549的患者中59例（92.2%）淋巴結(jié)病理結(jié)果為陰性的患者可以被明確的診斷為淋巴結(jié)陰性（真陰性率），也可以說特異度為92.2%，只有5例（7.8%）病理結(jié)果為陰性的患者被錯誤的認定為陽性（假陽性率）。在模型最佳截斷點處模型的靈敏度和特異度都是最高的，以該點為界值點，對患者進行預測，符合率77.6%，陽性預測值77.3%，陰性預測值77.6%。

該模型在肺癌患者個體中的應(yīng)用，可根據(jù)患者個人情況評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，在既無胸膜侵犯，也誤脈管侵犯的患者有17.5%的可能性發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，82.5%的可能不發(fā)生淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。肺癌患者中只有脈管侵犯，沒有胸膜侵犯的患者有45.0%的可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，55.0%的可能不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肺癌患者中只有胸膜侵犯，沒有脈管侵犯的患者有36.4%的可能性發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，63.6%的可能性不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。既有脈管侵犯又有胸膜侵犯的患者中有67.5%的可能性發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，32.5%的可能性不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

綜上所述，肺原發(fā)性鱗癌和腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測模型簡單實用，臨床可行性強，但該模型是根據(jù)已有數(shù)據(jù)建立，尚需另一數(shù)據(jù)庫進行驗證，值得臨床推廣和完善。