心脈隆注射液對(duì)活動(dòng)期感染性心內(nèi)膜炎行體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)后患者心功能的影響

吳卞梁 黃義洲 劉月 袁林芳 趙文靜

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 1麻醉科，2重癥醫(yī)學(xué)科（江蘇徐州221000）

目前最新的活動(dòng)期感染性心內(nèi)膜炎（AIE）治療方案，已由保守治療為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐酝饪浦委煘橹鞯膬?nèi)外科綜合治療［1]。多項(xiàng)研究［2-5]顯示，早期外科干預(yù)治療感染性心內(nèi)膜炎（IE）與傳統(tǒng)的抗感染治療相比可明顯改善患者的預(yù)后，而且并不增加手術(shù)病死率［2-4]。因此對(duì)于AIE的瓣膜置換術(shù)逐年增多，由于AIE患者心臟瓣膜結(jié)構(gòu)和功能破壞明顯，術(shù)前血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)，加上體外循環(huán)的影響，術(shù)后心功能不全甚至心力衰竭發(fā)生較普遍［5]。心脈隆注射液為國(guó)內(nèi)研發(fā)的新藥，對(duì)心血管系統(tǒng)具有多方面積極作用［6]。臨床上將其用于多種原因所致心力衰竭治療，取得了很好的療效［7]。但其對(duì)于心臟術(shù)后心功能的作用卻鮮有報(bào)道，尤其是對(duì)于AIE行瓣膜置換術(shù)這類高風(fēng)險(xiǎn)患者，傳統(tǒng)的抗心衰治療效果不佳，術(shù)后仍有相當(dāng)一部分患者發(fā)生心力衰竭，出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管方面并發(fā)癥。本研究擬在傳統(tǒng)治療藥物基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液探究其對(duì)于這類患者術(shù)后心功能的作用，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

選擇2016年11月至2017年12月擬在本院行心臟瓣膜術(shù)的感染性心內(nèi)膜炎患者，術(shù)前一天均進(jìn)行經(jīng)胸心臟超聲（TTE）評(píng)估心功能，篩選出擬在CPB下行心臟瓣膜置換術(shù)的患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）性別不限，年齡18～70歲，體質(zhì)指數(shù)18～30 kg/m2；（2）ASA分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí)，心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí)；（3）感染性心內(nèi)膜炎活動(dòng)期（AIE），IE診斷采用美國(guó)Duke大學(xué)最新發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8]：術(shù)前繼續(xù)使用抗生素治療，入院后至術(shù)前持續(xù)發(fā)熱或持續(xù)血培養(yǎng)陽性，或心臟手術(shù)標(biāo)本病理提示活動(dòng)性炎癥的IE患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）麻醉誘導(dǎo)后經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）更改手術(shù)方式者；（2）術(shù)前使用麻醉性藥品者；（3）肝腎功能嚴(yán)重受損者；（4）非首次心臟手術(shù)者。C組有8例、X組有6例術(shù)中更改為瓣膜成形術(shù)。最終有78例患者納入試驗(yàn)，其中常規(guī)治療對(duì)照組38例，心脈隆輔助常規(guī)治療組40例。隨即分組結(jié)果被裝入密封不透明的信封中，由專人保管并在術(shù)后分組給藥時(shí)才被拆封。

1.2 方法無術(shù)前用藥，術(shù)中麻醉誘導(dǎo)及維持用藥一致，在局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管，行連續(xù)動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)，麻醉誘導(dǎo)后行中心靜脈穿刺置管用于測(cè)定中心靜脈壓和輸注血管活性藥物，維持患者的心率和血壓在正常范圍內(nèi)。根據(jù)術(shù)前的血培養(yǎng)結(jié)果，術(shù)后給予敏感抗生素治療4～6周。所有患者術(shù)后直接轉(zhuǎn)入ICU，入室后由指定醫(yī)生對(duì)每位患者進(jìn)行急性生理學(xué)及慢性健康評(píng)估（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的疾病嚴(yán)重程度；常規(guī)監(jiān)測(cè)患者的血壓（BP）、心率（HR）、呼氣末二氧化碳分壓（PetCO2）、脈氧飽和度（SpO2）等指標(biāo)。均采用壓力控制模式支持呼吸，潮氣量6～8 mL/kg，吸入氧濃度為40%，PEEP3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），維持PetCO235～45 mmHg。術(shù)后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛均采用右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼靜脈勻速泵入。根據(jù)ICU的鎮(zhèn)痛評(píng)分表（behavioral pain scale，BPS）及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分表每?jī)蓚€(gè)小時(shí)進(jìn)行一次評(píng)分，保證每位患者的BPS評(píng)分在3～5分、Ramsay評(píng)分在2～4分，患者處于淺鎮(zhèn)靜狀態(tài)。根據(jù)最新專家共識(shí)，心脈隆注射液以5日為一療程，連續(xù)使用兩個(gè)療程［8]。X組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予心脈隆注射液5～10 mg/kg，靜脈滴注（加5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉溶液200 mL，滴速20～30滴／min）。首次使用需做皮膚過敏試驗(yàn)。2次/d，共10 d。C組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予等量的生理鹽水，2次/d，共10 d。當(dāng)患者清醒且無明顯躁動(dòng)，肌力完全恢復(fù)，循環(huán)功能穩(wěn)定，動(dòng)脈血氧分壓＞90 mmHg時(shí)拔除氣管導(dǎo)管。分別于手術(shù)開始前、手術(shù)結(jié)束即刻（T1）、心脈隆使用5 d后（T2）、心脈隆使用10 d后（T3）采用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）測(cè)量并記錄兩組患者的中心靜脈壓（CVP）、心臟左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVDd）、計(jì)算心指數(shù)（CI）；術(shù)前的TEE主要用于評(píng)估心臟瓣膜功能，決定手術(shù)方式，術(shù)后即刻TEE主要是評(píng)估瓣周漏、瓣膜功能及測(cè)定患者的心功能，以幫助外科醫(yī)生做出及時(shí)調(diào)整。在T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)，抽取每位患者頸內(nèi)靜脈血樣5 mL用于檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）及N末端腦鈉肽前體（NT_proBNP）的濃度；記錄蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間、術(shù)后血管活性藥物使用時(shí)間、術(shù)后24 h引流量、住院時(shí)間、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率（如嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、嚴(yán)重肺水腫、心源性休克、腎功能衰竭等）和術(shù)后60 d病死率。

1.3 觀察指標(biāo)記錄患者術(shù)前的一般情況，術(shù)中情況，入ICU后的生命體征；手術(shù)結(jié)束即刻（T1）、心脈隆使用5 d后（T2）、心脈隆使用10 d后（T3）TEE測(cè)量的兩組患者中心靜脈壓（CVP）、心臟左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVDd）、計(jì)算心指數(shù)（CI），T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)的C反應(yīng)蛋白（CRP）及N末端腦鈉肽前體（NT_proBNP）的濃度；患者蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間、術(shù)后24 h引流量、術(shù)后住院時(shí)間、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率（如嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、嚴(yán)重肺水腫、心源性休克、腎功能衰竭等）和術(shù)后60 d病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料的比較2組患者的年齡、性別比、體質(zhì)指數(shù)、ASA分級(jí)等術(shù)前情況，手術(shù)類別、手術(shù)時(shí)間、CPB時(shí)間等術(shù)中情況及Ramsay評(píng)分、BPS評(píng)分等術(shù)后情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 各時(shí)間點(diǎn)CVP、CI的比較T1時(shí)間點(diǎn)兩組患者CVP、CI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；在T2、T3時(shí)間點(diǎn)，與C組比較，X組的CVP水平明顯下降，CI水平明顯升高（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后情況的比較Tab.1 Comparison of preoperative,intraoperative and postoperative conditions among 2 groups x±s

表2 兩組患者CVP及CI的比較Tab.2 Comparison of CVPand CIamong 2 groups ±s

表2 兩組患者CVP及CI的比較Tab.2 Comparison of CVPand CIamong 2 groups ±s

注:與C組比較，#P ＜0.05

組別C組X組P值例數(shù)38 40 CVP（mmHg）T1 14.3±2.7 14.8±3.1＞0.05 T2 12.2±3.0 10.7±2.2#＜0.05 T3 10.8±2.4 8.3±1.9#＜0.05 CI[L/（min·m2）]T1 2.20±0.57 2.15±0.64＞0.05 T2 2.67±0.51 2.96±0.55#＜0.05 T3 2.88±0.47 3.10±0.38#＜0.05

表3 兩組患者LVEF、LVDd的比較Tab.3 Comparison of LVEFand LVDd among 2 groups ±s

表3 兩組患者LVEF、LVDd的比較Tab.3 Comparison of LVEFand LVDd among 2 groups ±s

注：與C組比較，*P＞0.05，#P＜0.05；與T1時(shí)間點(diǎn)比較，△P＞0.05

組別C組X組P值例數(shù)38 40 LVEF（%）T1 46.7±6.5 47.1±5.9*＞0.05 T2 47.9±5.7 49.7±5.3#＜0.05 T3 49.5±6.1 52.7±6.2#＜0.05 LVDd（mm）T1 58.8±0.16 59.0±0.14*＞0.05 T2 58.4±0.11△58.2±0.12*△＞0.05 T3 58.3±0.09△57.9±0.07*△＞0.05

表4 兩組CRP、NT_proBNP的比較Tab.4 Comparison of CRPand NT_proBNPamong 2 groups ±s

表4 兩組CRP、NT_proBNP的比較Tab.4 Comparison of CRPand NT_proBNPamong 2 groups ±s

注：與C組比較，*P＞0.05；#P＜0.05

組別C組X組P值例數(shù)38 40 CRP（mg/L）T1 34.2±4.6 35.1±4.6*＞0.05 T2 24.8±4.4 16.7±4.0#＜0.05 T3 10.5±3.8 5.9±2.4#＜0.05 NT_proBNP（pg/mL）T1 3425.5±536.7 3487.3±521.6*＞0.05 T2 2483.4±412.7 1876.4±388.6#＜0.05 T3 1245.2±213.7 745.2±101.3#＜0.05

2.3 各時(shí)間點(diǎn)LVEF、LVDd的比較T1時(shí)間點(diǎn)兩組患者的LVEF、LVDd差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T2、T3時(shí)間點(diǎn)，X組的LVEF值較C組明顯升高（P＜0.05），LVDd值較C組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 各時(shí)間點(diǎn)CRP、NT_proBNP的比較T1時(shí)間點(diǎn)兩組患者的CRP、NT_proBNP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；T2、T3時(shí)間點(diǎn)，X組的CRP及NT_proBNP濃度較C組明顯下降（P＜0.05）。見表4。

2.5 術(shù)后各指標(biāo)的比較兩組患者術(shù)后的蘇醒時(shí)間、術(shù)后24 h引流量及術(shù)后住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在ICU期間C組有1例（男性、年齡74歲）因嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓治療無效死亡；術(shù)后隨訪60天，C組共有3例患者死亡，X組1例出現(xiàn)死亡，兩組患者術(shù)后60 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與C組比較，X組的拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間、血管活性藥物使用時(shí)間，嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、嚴(yán)重肺水腫的發(fā)生率明顯降低（P＜0.05）。見表5。

2.6 藥物不良反應(yīng)情況治療過程中，X組有1例患者出現(xiàn)輸液部位輕微皮膚瘙癢，無明顯不適癥狀，未行特殊處理，自行緩解；還有1例患者用藥第3天出現(xiàn)輕度頭暈癥狀，當(dāng)天緩解，未行特殊治療，后繼續(xù)用藥未復(fù)發(fā)，其他患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

目前大量研究證實(shí)，對(duì)于AIE患者早期的外科干預(yù)治療優(yōu)于傳統(tǒng)的保守治療［2-4]。因此對(duì)于AIE的瓣膜置換術(shù)逐年增多，但AIE往往累及左心，多侵犯主動(dòng)脈瓣、二尖瓣，或累及其他瓣膜及心臟重要結(jié)構(gòu)，瓣膜毀損嚴(yán)重。相當(dāng)一部分患者術(shù)前即存在心力衰竭，圍術(shù)期管理難度很大［5]。而進(jìn)行心臟瓣膜置換術(shù)時(shí)，直接的外科創(chuàng)傷、體外循環(huán)、心肌缺血-再灌注損傷、心肌水腫及體外循環(huán)結(jié)束后心臟前后負(fù)荷的嚴(yán)重失調(diào)等因素又進(jìn)一步加重了術(shù)后心功能不全及心力衰竭的程度［9]。因此對(duì)于在CPB下行心臟瓣膜置換術(shù)的AIE患者，術(shù)后心功能的管理是ICU工作的重點(diǎn)。目前傳統(tǒng)的藥物治療主要以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、強(qiáng)心劑及血管擴(kuò)張劑治療為主［10]。雖然術(shù)后心衰的發(fā)病率較前有很大改善，但仍有相當(dāng)一部分患者術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)心衰癥狀，導(dǎo)致拔管時(shí)間延長(zhǎng)、ICU停留時(shí)間延長(zhǎng)。

表5 兩組患者術(shù)后各指標(biāo)的比較Tab.5 Comparison of postoperative conditions among 2 groups ±s

表5 兩組患者術(shù)后各指標(biāo)的比較Tab.5 Comparison of postoperative conditions among 2 groups ±s

注：與C組比較，*P＜0.05

指標(biāo)蘇醒時(shí)間（h）血管活性藥物使用時(shí)間（h）拔管時(shí)間（h）ICU停留時(shí)間（h）術(shù)后住院時(shí)間（d）術(shù)后24 h引流量（mL）心律失常率（%）肺水腫率（%）心力衰竭率（%）肺動(dòng)脈高壓率（%）其他并發(fā)癥率（%）術(shù)后60 d病死率（%）C組（n＝38）13.1±5.3 40.2±7.0 45.8±6.1 69.3±8.2 18.0±10.3 183.5±52.2 23.7 26.3 23.7 21.1 5.2 7.9 X組（n＝40）12.5±6.4 30.9±5.9*40.2±6.7*61.4±7.8*17.7±9.9 176.4±48.9 5.0*7.5*5.0*2.5*5.0 2.5

心脈隆注射液是我國(guó)研發(fā)的新藥，由美洲大蠊干品經(jīng)過浸漬、減壓濃縮、分離得到心脈隆浸膏再溶解后制成，有效成分為利尿肽、核苷酸、肌苷及復(fù)方活性氨基酸［11]。

近年來大量研究［12]發(fā)現(xiàn)：心脈隆注射液對(duì)心血管系統(tǒng)具有多方面積極作用：（1）促進(jìn)心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，溫和持久的增加心肌收縮力；（2）擴(kuò)張血管，降低肺動(dòng)脈壓，肺毛細(xì)血管內(nèi)壓；（3）擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量，抑制氧自由基介導(dǎo)的心肌損傷；（4）擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量，利尿，從而達(dá)到強(qiáng)心，利尿，擴(kuò)血管，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和體液因子的多種抗心力衰竭的作用［13]。研究［14]還發(fā)現(xiàn) ，心脈隆注射液能有效降低血清CA125與N末端腦鈉肽前體水平，提高LVEF，改善病人的心功能。

本研究結(jié)果顯示：在傳統(tǒng)治療藥物基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液輔助治療后。患者的CRP及NT-proBNP濃度較用藥前明顯下降，且較常規(guī)治療的對(duì)照組下降更加明顯（P＜ 0.05），與石慧榮等［12]的研究一致，進(jìn)一步證實(shí)了心脈隆對(duì)心臟術(shù)后心功能的改善作用。而且與對(duì)照組比較，在心脈隆使用第一個(gè)及第二個(gè)療程后，心脈隆組的LVEF、CI明顯升高，CVP明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與心脈隆注射液能擴(kuò)張肺動(dòng)脈，降低肺動(dòng)脈壓力、肺毛細(xì)血管內(nèi)壓，降低心臟前后負(fù)荷的機(jī)制有關(guān)［9]。但在T2及T3時(shí)間點(diǎn)兩組的左室舒張末內(nèi)徑（LVDd）雖較T1時(shí)都有所減小，但兩組指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本試驗(yàn)的樣本量較少及觀察時(shí)間較短有關(guān)，兩者間具體的變化關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)治療對(duì)照組比較，心脈隆組術(shù)后血管活性藥物使用時(shí)間、拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間均明顯縮短（P＜0.05）；且心律失常、心功能衰竭、嚴(yán)重肺水腫及肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率均明顯下降（P＜0.05）。兩組患者的術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后60 d病死率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量較少及隨訪時(shí)間短有關(guān)，后續(xù)仍需大樣本研究驗(yàn)證，但相比對(duì)照組而言，心脈隆治療組患者心功能改善更明顯、術(shù)后心血管方面嚴(yán)重并發(fā)癥更少、死亡率有所下降、患者的生活質(zhì)量提高、醫(yī)療費(fèi)用有所減少。

綜上所述，心脈隆注射液能有效降低活動(dòng)期感染性心內(nèi)膜炎行CPB下心臟瓣膜置換術(shù)后患者的CVP水平，提高LVEF及CI水平，降低血CRP及NT_proBNP濃度，改善臨床癥狀，降低嚴(yán)重心血管并發(fā)癥發(fā)生率，對(duì)術(shù)后心功能有明顯的改善作用。另外，該藥物過敏試驗(yàn)陽性率低，應(yīng)用過程中不良反應(yīng)發(fā)生率低、使用安全，可作為此類患者術(shù)后用藥參考。但其對(duì)左心室舒張末期內(nèi)徑及患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響仍待進(jìn)一步的研究。